Chercheurs

  


LES RECEPTEURS AUX PROSTANOÏDES DANS LE MUSCLE LISSE HUMAIN
Traduction (partielle) en : | Anglais/English |  :-)

Les prostaglandines (PG) et le thromboxane (TX) sont des dérivés de l'acide arachidonique synthétisés de novo par de nombreux types cellulaires et de façon ubiquitaire. Ces médiateurs provoquent des effets biologiques en activant différents récepteurs membra-naires. Ces derniers sont classés en 8 sous-types (DP, EP1, EP2, EP3, EP4, FP, IP, TP), la première lettre désignant le prostanoïde naturel le plus efficace sur ce récepteur. La caractérisation pharmacologique de ces sous-types, dans des tissus ou sur des cellules, peut se faire grâce à l'utilisation d'agonistes et d'antagonistes sélectifs présentés la table ci-dessous.

Les prostanoïdes induisent de nombreux effets biologiques in vivo chez l'homme, comme l'agrégation plaquettaire, le maintient de la fonction rénale ou l'inhibition des sécrétions acides de l'intestin. De plus, ils interviennent dans la régulation de certaines fonctions physiologiques via le contrôle du tonus de différents muscles lisses. En effet, les récepteurs DP, EP2, EP4 et IP sont impliqués dans la relaxation des muscles lisses alors que les récepteurs EP1, EP3, FP et TP sont impliqués dans leur contraction.

Dans les vaisseaux sanguins humains, la prostacycline (PGI2), synthétisée et libérée par l'endothélium, relâche le muscle lisse sous-jacent en activant des récepteurs de type IP. La caractérisation de ce récepteur a été faite sur des préparations d'artères pulmonaires (Hadhazy et coll., 1985; Haye-Legrand et coll., 1987) ainsi que d'artères mésen-tériques (Armstrong et coll., 1989) grâce à l'utilisation du cicaprost ou de l'iloprost, des agonistes sélectifs pour ce récepteur. Les récepteurs IP ont été également caractérisés sur les veines et les artères de la main (Arner & Hogestatt, 1991). En revanche, l'implication de récepteurs EP2 dans la relaxation des artères pulmonaires humaines n'a pu être clairement montrée à l'aide de l'agoniste sélectif, butaprost (Quian et coll., 1994). Enfin, l'implication des récepteurs DP et EP4 dans la vasorelaxation n'a pas été explorée à ce jour.

Le récepteur TP présente souvent une distribution tissulaire similaire à celle du récepteur IP et le TXA2 exerce des effets opposés à ceux de la PGI2. Ainsi, l'U46619, agoniste sélectif du récepteur TP, a permis de montrer l'implication de ce type de récepteur dans la contraction des artères pulmonaires humaines (Maddox et coll., 1985). Ce résultat a été confirmé grâce à l'utilisation d'antagoniste sélectif du récepteur TP comme le GR32191 (Lumley et coll., 1989). De plus, l'U46619 induit la contraction de nombreux vaisseaux humains comme les artères coronaires (Cocks et coll., 1993), les artères mammaires (Liu et coll., 1994) ou les veines saphènes (Mais et coll., 1985). Le récepteur EP3 est aussi responsable des vaso-constrictions, il a été récemment mis en évidence dans les artères pulmonaires humaines (Quian et coll., 1994). Dans cette étude, en présence du GR32191, des agonistes sélectifs pour le récepteur EP3 (sulprostone, misoprostol) induisent des contractions, bien que plus faibles que celles obtenues après activation des récepteurs TP. Par ailleurs, il a été montré que les récepteurs EP1 ne sont pas impliqués dans l'activité contractile des artères pulmonaires humaines, puisque l'antagoniste sélectif, AH6809, n'affecte pas la réponse au sulprostone (Quian et coll., 1994). De même, les récepteurs FP n'interviennent pas dans cette réponse, l'effet contractile de la PGF2a passant par l'activation des récepteurs TP (Norel et coll., 1991).

Dans les voies respiratoires humaines, plusieurs études ont décrit l'unique implication des récepteurs TP dans la contraction du muscle lisse bronchique (Coleman & Sheldrick, 1989; Armour et coll., 1989; Featherstone et coll., 1990). D'autre part, des préparations bronchiques pré-contractées relâchent sous l'action du butaprost (Gardiner, 1986) et sous l'action de l'iloprost (Haye-Legrand et coll., 1987). Ainsi l'activation des récepteurs EP2 et IP est responsable des relaxations observées sur les bronches humaines isolées. De plus, l'ADNc codant pour le récepteur IP a été cloné à partir de poumon humain (Boie et coll., 1994). Il en est de même pour le récepteur EP4 (Regan et coll., 1994a), bien que son rôle fonctionnel dans les bronches ou les vaisseaux pulmonaires humains reste à être déterminé. Enfin, aucune étude sur le récepteur DP n'a été menée jusqu'à présent, dans les voies respiratoires humaines.

L'implication des récepteurs aux prostanoïdes dans la régulation de la contractilité du muscle lisse gastro-intestinal humain n'a été que faiblement étudiée. Néanmoins, il a été montré que des préparations de muscle longitudinal d'estomac contractent en présence d'U46619, suggérant l'implication de récepteurs TP lors de cette réponse (Bennett & Sanger, 1982). Par ailleurs, l'agoniste sélectif du récepteur DP, le BW245C, n'engendre aucun effet sur ce muscle ainsi que sur le muscle du colon (Sanger et coll., 1982). Cependant, les ARNm codants pour le récepteur DP comme ceux codants pour le récepteur EP2 ont été détectés par " Northern blot " dans l'intestin grêle humain (Boie et coll., 1995; Bastien et coll., 1994). Enfin, dans ce tissu, l'ADNc codant pour le récepteur EP3 a été cloné et l'ARNm a été détecté (Regan et coll., 1994b).

Les récepteurs aux prostanoïdes sont impliqués dans la régulation du tonus des muscles lisses constituants de l'appareil uro-génital humain. Ainsi, la PGF2a induit la contraction de préparations de paroi musculaire de la vessie (detrusor), de façon plus puissante que la PGE2 ou que la PGE1. Ce résultat suggère l'activation de récepteurs FP lors de cet effet (Poli et coll., 1992). D'autre part, ces mêmes préparations sont insensibles au misoprostol, les récepteurs EP2 et EP3 ne semblent donc pas êtres impliqués dans le contrôle du tonus de ce muscle. Plusieurs études ont été faites sur les récepteurs aux prostanoïdes dans des préparations d'utérus humains (Senior et coll., 1991; 1992; 1993; Sanger et coll., 1982). Sur ce tissu, les prostanoïdes induisent des contractions en activant des récepteurs de type TP, FP et EP3. Par ailleurs, les préparations d'utérus présentent des contractions spontanées dues à la libération neurogénique de catécholamines, la périodicité de cette libération peut être augmentée par l'action des prostanoïdes. Cette prolongation serait induite après activation des récepteurs EP2, DP et IP dans ces tissus. Des études de biologie moléculaire ont permis le clonage des ADNc pour les récepteurs EP3 et FP dans l'utérus (Schmid et coll., 1995; Adam et coll., 1994; Abramovitz et coll., 1994). De plus des ARNm codant pour le récepteur EP4 ont été détectés dans des préparations d'utérus et de placenta humain (Regan et coll., 1994a). Dans des préparations de corps caverneux humains, il a été montré que le récepteur TP est impliqué dans la contraction. Cependant, la présence d'autres récepteurs n'est pas exclue dans ce tissu (Hedlund et coll., 1989).

Chez l'homme, dans les muscles lisses iriens et ciliaires, des études de binding ont montré que les prostanoïdes peuvent se fixer sur des récepteurs de type EP2. La présence de récepteurs DP a également été suggérée (Matsuo et Cynader, 1993). Par ailleurs, dans ces deux types de tissus, les prostanoïdes peuvent agir en contrôlant la libération de noradrénaline via des récepteurs spécifiques localisés sur les fibres nerveuses sympathiques. In vitro la présence de récepteur EP3 a été caractérisée sur ces neurones, leur activation diminue la libération de noradrénaline induite au cours d'expériences de stimulations électriques des muscles iriens et ciliaires (Ohia et Jumblatt, 1991).

La caractérisation des récepteurs aux prostanoïdes dans les différents muscles lisses est confrontée à deux types de problèmes, le premier concerne la localisation des récepteurs dans ces muscles. En effet, les réponses physiologiques obtenues sur des préparations de muscle lisse isolé peuvent être la conséquence d'actions directes des prostanoïdes sur des récepteurs présents sur le muscle. Elles peuvent être également le résultat d'actions indirectes des prostanoïdes via des cellules adjacentes aux cellules musculaires tels les neurones (Molderings et coll., 1994) ou les cellules endothéliales (Arner et coll., 1994). Le deuxième problème réside dans la sélectivité des différents agents pharmacologiques utilisés. Certains des agonistes et antagonistes connus à ce jour ne sont pas sélectifs, le sulprostone par exemple ne permet pas la distinction entre les récepteurs EP1 et EP3. Cependant, depuis 1991, les différents sous-types connus de récepteurs des prostanoïdes ont été clonés, la recherche de nouveaux agonistes et antagonistes sélectifs est ainsi facilitée. Ces nouveaux outils pharmacologiques pourront être bénéfiques sur le plan des recherches fondamentales ou cliniques.

De nombreuses recherches pour l'utilisation de prostanoïdes ou d'agonistes sélectifs pour leurs récepteurs sont actuellement effectuées à des fins cliniques ou thérapeutiques. Les prostaglandines sont principalement utilisées en gynécologie et dans le traitement de certaines pathologies cardio-vasculaires. En effet, la PGE2, le géméprost (un analogue synthétique de la PGE1) et le sulprostone sont utilisés comme inducteurs de l'avortement. De plus, la PGE2 et la PGF2a sont employées pour déclencher le travail au terme de la grossesse (Calder, 1990; Poulain et coll., 1990). La PGE1 est un des traitements actuels de l'impuissance sexuelle masculine (Kirkeby et coll., 1993). La PGE1 et la PGI2 sont administrées comme agents vasodilatateurs dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) secondaires aux cardiopathies (Kermode et coll., 1991) et de l'HTAP dite " primitive " (Higenbottam et coll., 1987).

Principaux outils pharmacologiques utilisés dans la caractérisation des sous-types de récepteurs aux prostanoïdes. Sources: Coleman et coll. Pharmacological Reviews, 46 (2), 205-229, (1994).

Références

  1. - Abramovitz, M., Boie, Y., Nguyen, T., Rushmore, T.H., Bayne, M.A., Metters, K.M., Slipetz, D.M. & Grygorczyk R. (1994). Cloning and expression of a cDNA for the human prostanoid FP receptor. J. Biol. Chem., 269 (4), 2632-2636.
  2. - Adam M., Boie Y., Rushmore T.H., Muller G., Bastien L., Mc Kee K.T., Metters K.M. & Abramovitz M. (1994). Cloning and expression of three isoforms of the human EP3 prostanoid receptor. FEBS-Lett., 338 (2), 170-174.
  3. - Armour, C.L., Johnson, P.R.A., Alfredson, M.L. & Black, J.L. (1989). Characterization of contractile prostanoid receptors on human airway smooth muscle. Eur. J. Pharmacol., 165 , 215-222.
  4. - Armstrong, R.A., Lawrence, R.A., Jones, R.L., Wilson, N.H. & Collier, A. (1989). Functional and ligand binding studies suggest heterogeneity of platelet prostacyclin receptors. Br. J. Pharmacol., 97, 657-668.
  5. - Arner, M. & Hogestatt, E.D. (1991). Endothelium-dependent relaxation and effects of prostacyclin, endothelin and platelet-activating factor in human hand veins and arteries. Acta. Physiol. Scand., 142 (2), 165-172.
  6. - Arner M., Uski T. & Högestätt E.D. (1994). Endothelium dependence of prostanoid-induced relaxation in human hand veins. Acta. Physiol. Scand., 150, 267-272.
  7. - Bastien, L., Sawyer, N., Grygorczyk, R., Metters, K.M. & Adam, M. (1994). Cloning, functional expression, and characterization of the human prosta-glandin E2 receptor EP2 subtype. J. Biol. Chem., 269 (16), 11873-11877.
  8. - Bennett, A. & Sanger, G.J. (1982). Pinane thromboxane A2 analogues are non-selective prostanoid antagonists in rat and human stomach muscle. Br. J. Pharmacol., 77, 591-596.
  9. - Boie, Y., Rushmore, T.H., Darmon-Goodwin, A., Grygorczyk, R., Slipetz, D.M., Metters, K.M. & Abramovitz, M. (1994). Cloning and expression of a cDNA for the human prostanoid IP receptor. J. Biol. Chem., 269 (16), 12173-12178.
  10. - Boie, Y., Sawyer, N., Slipetz, D.M., Metters, K.M. & Abramovitz, M. (1995). Molecular cloning and characterization of the human prostanoid DP receptor . J. Biol. Chem., 270 (32), 18910-18916.
  11. - Calder A.A. (1990). Prostaglandins as therapy for labour induction or thera-peutic abortion. Reprod. Fertil. Dev., 2 (5), 553-556.
  12. - Cocks, T.M., Kemp, B.K., Pruneau, D. & Angus, J.A. (1993). Comparison of contractile responses to 5-hydroxy-tryptamine and sumatriptan in human isolated coronary artery: synergy with the thromboxane A2-receptor agonist, U46619. Br. J. Pharmacol., 110 (1), 360-368.
  13. - Coleman, R.A. & Sheldrick, R.L.G. (1989). Prostanoid-induced contraction of human bronchial smooth muscle is mediated by TP-receptors. Br. J. Pharmacol., 96, 688-692.
  14. - Featherstone, R.L., Robinson, C., Holgate, S.T. & Church, M.K. (1990). Evidence for thromboxane receptor mediated contraction of guinea-pig and human airways in vitro by prostaglandin (PG) D2, 9a, 11b-PGF2 and PGF2a. Naunyn. Schmied. Arch. Pharmacol., 341, 439-443.
  15. - Gardiner, P.J. (1986). Characterization of prostanoid relaxant/inhibitory receptors (psi) using a highly selective agonist, TR4979. Br. J. Pharmacol., 87 (1), 45-56.
  16. - Hadhazy, P., Malomvolgyi, B., Magyar, K., Debreczeni, L.A. & Hutas, I. (1985). Species dependent relaxation of intrapulmonary arteries (IPA) of rabbits, dogs and humans by prostacyclin. Prostaglandins., 29 (5), 673-688.
  17. - Haye-Legrand, I., Bourdillat, B., Labat, C., Cerrina, J., Norel, X., Benveniste, J. & Brink, C. (1987). Relaxation of isolated human pulmonary muscle preparations with prostacyclin (PGI2) and its analogs. Prostaglandins., 33 (6), 845-854.
  18. - Hedlund H., Andersson K.E., Fovaeus M., Holmquist F. & Uski T. (1989). Charac-terization of contraction-mediating pros-tanoid receptors in human penile erectile tissues. J. Urol., 141 (1), 182-186.
  19. - Higenbottam T. (1987). The place of prostacyclin in the clinical management of primary pulmonary hypertension. Am. Rev. Respir. Dis., 136, 782-785.
  20. - Kermode J., Butt W. & Shann F. (1991). Comparison between prostaglandin E1 and epoprostenol (prostacyclin) in infants after heart surgery. Br. Heart. J., 66, 175-178.
  21. - Kirkeby, H.J., Andersson, K.E. & Forman, A. (1993). Comparisonof the effects of prostanoids on human penile circumflex veins and corpus cavernosum tissue. Br. J. Urol., 72 (2), 220-225.
  22. - Liu, J.J., Johnston, C.I. & Buxton, B.F. (1994). Synergistic effect of nisoldipine and nitroglycerin on human internal mammary artery. J. Pharmacol. Exp. Ther., 268 (1), 434-440.
  23. - Lumley, P., White, B.P. & Humphrey, P.P.A. (1989). GR32191, a highly potent and specific thromboxane A2 receptor blocking drug on platelets and vascular and airways smooth muscle in vitro. Br. J. Pharmacol., 97,783-794.
  24. - Maddox, Y., Cunard, C.M., Shapiro, R., Kawaguchi, A., Goldman, M., Lower, R.R. & Ramwell, P.W. (1985). A comparison of the contractile responses of rodent and human pulmonary vascular segments to eico-sanoids. From : Prostaglandins, Leuko-trienes and lipoxins. Elsevier, Martin Bailey-J. pp. 267-272.
  25. - Mais, D.E., Saussy, D.L., Chaikhouni, A., Kochel, P.J., Knapp, D.R., Hamanaka, N. & Halushka, P.V. (1985). Pharmacologic characterization of human and canine thromboxane A2/prostaglandin H2 receptors in platelets and blood vessels: evidence for different receptors. J. Pharmacol. Exp. Ther., 233 (2), 418-424.
  26. - Matsuo, T. &Cynader M.S. (1993). The EP2 receptor is the predominant prostanoid receptor in the human ciliary muscle. Br. J. Ophtamol., 77 (2), 110-114.
  27. - Molderings, G.J., Colling, E., Likungu, J., Jakschik, J. & Göthert, M. (1994). Modulation of noradrenaline release from the sympathetic nerves of the human saphenous vein and pulmonary artery by presynaptic EP3- and DP receptors. Br. J. Pharmacol., 111, 733-738.
  28. - Norel, X., Labat, C., Gardiner, P.J. & Brink, C. (1991). Inhibitory effect of BAY u3405 on prostanoid-induced contractions in human isolated bronchial and pulmonary arterial muscle preparations. Br. J. Pharmacol., 104, 591-595.
  29. - Ohia S.E. & Jumblatt J.E. (1991). Prejunctional prostaglandin receptors in the human iris-ciliary body. Curr. Eye. Res., 10 (10), 967-975.
  30. - Poli, E., Macaluso, G. & Pozzoli, C. (1992). Actions of two novel prostaglandin analogs, SC-29169 and SC-31391, on guinea pig and human isolated urinary bladder. Gen. Pharmacol., 23 (5), 805-809.
  31. - Poulain P., Blanchot J., Roze J.M., Badatasi S. & Grall J.Y. (1990). Comparative use of analogs of prostaglandin by intravenous or vaginal administration in termination of pregnancy. J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. Paris, 19 (2), 223-227.
  32. - Quian, Y.Q., Jones, R.L., Chan, K., Stock, A.I. & Ho, J.K.S. (1994). Potent contractile actions of prostanoid EP3-receptor agonists on human isolated pulmonary artery. Br. J. Pharmacol., 113, 369-374.
  33. - Regan J.W., Bailey T.J., Pepperl D.J., Pierce K.L., Bogardus A.M., Donello J.E., Fairbairn C.E., Kedzie K.M., Woodward D.F. & Gil D.W. (1994a). Cloning of a novel human prostaglandin receptor with charac-teristics of the pharmacologically defined EP2 subtype. Mol. Pharmacol., 46 (2), 213-220.
  34. - Regan, J.W., Bailey, T.J., Donello, J.E., Pierce, K.L., Pepperl, D.J., Zhang, D., Kedzie, K.M., Fairbairn, C.E., Bogardus, D.F., Woodward, D.F. & Gil, D.W. (1994b). Molecular cloning and expression of human EP3 receptors: evidence of three variants with differing carboxyl termini. Br. J. Pharmacol., 112, 377-385.
  35. - Sanger, G.J., Jackson, A. & Bennett, A. (1982). A prostaglandin analogue which potently relaxes human uterus but not gut muscle. Eur. J. Pharmacol., 81, 141-143.
  36. - Schmid A., Thierauch K.H., Schleuning W.D. & Dinter H. (1995). Splice variants of the human EP3 receptor for prostaglandin E2. Eur. J. Biochem., 228, 23-30.
  37. - Senior J., Marshall K., Sangha R., Baxter G.S. & Clayton J.K. (1991). In vitro characterization of prostanoid EP-receptors in the non-pregnant human myometrium. Br. J. Pharmacol., 102, 747-753.
  38. - Senior J., Marshall K., Sangha R. & Clayton J.K. (1993). In vitro characterization of prostanoid receptors on human myometrium at term pregnancy. Br. J. Pharmacol., 108, 501-506.
  39. - Senior J., Sangha R., Baxter G.S., Marshall K. & Clayton J.K. (1992). In vitro characterization of prostanoid FP-, DP-, IP- and TP-receptors on the non-pregnant human myometrium. Br. J. Pharmacol., 107, 215-221.

Laurence Walch et Xavier Norel

CNRS URA 1159 Hôpital Marie Lannelongue 92350 Le Plessis- Robinson

.MenuAsmanetSuiteCongrès Conçue et réalisée par: Michel Godard (at) TopTop
Date de création: August 1996- Dernière mise à jour: 22/07/98
Le secret des correspondances transmises sur le réseau Internet n'est pas garanti.
Toute personne citée dispose d'un droit d'accès, de modification, de rectification et de suppression des données le concernant (art. 34 de la loi "Informatique et Libertés" n° 78-17 du 6 janvier 1978). Pour l'éxercer adressez-vous à Michel Godard (at)