Les biothérapies, si on en exclut l’immunothérapie spécifique, restent d’un emploi limité en pathologie respiratoire et en particulier dans l’asthme. Par rapport à d’autres disciplines comme l’hématologie, la rhumatologie, les maladies digestives où la mise au point d’anticorps monoclonaux dirigés contre une cible spécifique a révolutionné l’approche thérapeutique, la pneumologie connaît un certain retard. Cependant, quatre indications principales se dégagent peu à peu :

Les biothérapies impliquent plusieurs modalités. La plus commune est représentée par les anticorps monoclonaux visant une cible spécifique comme l’IgE, les cytokines ou chimiokines impliquées dans la réponse allergique. Le deuxième groupe rassemble les molécules à visée pharmacologique : ce sont des agonistes ou antagonistes d’un récepteur : ils n’ont pas atteint le stade de l’application clinique. La troisième modalité répond à un concept nouveau : celui des oligonucléotides antisens administrés par voie d’inhalation les « RASONs » (respirable antisense oligonucléotides) qui relèvent encore de la thérapeutique-fiction.

Les anticorps anti-IgE (omalizumab) dans le traitement de l’asthme sévère

L’IgE joue un rôle central dans le développement de la réaction allergique, ce qui a justifié le développement d’un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le troisième domaine constant de la chaîne lourde de l’IgE. Cet anticorps empêche ainsi la liaison des IgE à leur récepteur au niveau des cellules effectrices de l’allergie comme le mastocyte et le basophile, mais aussi différentes cellules proinflammatoires comme l’éosinophile et le macrophage ou la cellule dendritique en tant que cellule présentatrice d’antigène [1].

Le but était de développer un anticorps non anaphylactogène, c’est-à-dire capable de se lier à l’IgE, mais sans induire le processus de « dégranulation au niveau des cellules sensibilisées » par l’IgE. Pour ce faire, l’Ac anti-IgE doit se lier sur le même site que le récepteur de haute affinité (FcαRI). En répondant à ce critère, l’omalizumab remplit les 3 conditions requises (fig. 1).

De surcroît cet anticorps anti-IgE a été humanisé par délétion sélective des fragments d’origine murine, non indispensables à la liaison IgE/anti-IgE humaine : il est donc non immunogène et ne présente pas de risque d’anaphylaxie. Enfin il ne se lie pas aux autres isotypes (IgG-IgM-IgA) et n’entraîne donc pas la formation de complexes immuns pathogènes [2, 3].

Les premiers essais réalisés chez l’homme par FAHY [4] en 1997 montraient à la fois la réduction majeure des taux circulants d’IgE libre, son efficacité sur la prévention de la réponse immédiate mais aussi de la réaction bronchique retardée après exposition à l’antigène. L’application clinique s’est faite plus tard : la première étude clinique dans l’asthme, parue en 1999 [5] n’était guère convaincante : peu d’effets sur les symptômes et une réduction de l’ordre de 50 % des doses de corticoïdes inhalés (CSI) mais avec un fort effet placebo qui traduisait un « sur traitement » des patients. En 2001, trois essais concordants [6-8] ciblaient l’asthme sévère sous corticothérapie inhalée à fortes doses, associée éventuellement à une corticothérapie orale continue : après 4 mois de traitement les symptômes et la fréquence des exacerbations diminuaient ; la posologie des CSI sous omalizumab était diminuée de 70 à 90 % mais avec toujours un effet placebo notable de l’ordre de 50 %. Une étude européenne récente dénommée INNOVATE [9] confirme le bénéfice de l’omalizumab dans l’asthme allergique persistant sévère avec une amélioration des scores symptomatiques, de la qualité de vie mais aussi une réduction de 50 % des exacerbations les plus sévères.

Indications et modalités d’emploi de l’omazilumab [10]

Les indications de ce traitement coûteux mais efficace sont bien définies. Il s’adresse aux asthmes modérés ou sévères avec une composante allergique (histoire clinique, tests cutanés et/ou Rast correspondant positif ), mal contrôlés malgré une corticothérapie inhalée à fortes doses (≥1500 µg/équivalent dipropionate de béclométhasone) ou relevant de la corticothérapie orale continue, présentant de fréquentes exacerbations et un trouble ventilatoire obstructif ≤ à 60 % de la valeur théorique du VEMS.

Le taux d’IgE totales accepté se situe entre 30 et 700 unités internationales par ml. La posologie est en effet fonction du taux d’IgE sériques totales et du poids du patient et des abaques permettent de définir la posologie propre à chaque individu. L’anti-IgE est administrée par voie sous-cutanée à raison d’une injection toutes les 4 semaines ; si la dose à administrer excède 300 mg (soit 2 ampoules), elle est fractionnée en 2 injections effectuées à 15 jours d’intervalle.

La prescription concerne à la fois l’adulte mais également l’enfant (âgé de plus de 12 ans).

D’autres indications ont été envisagées : la rhinite allergique mais le rapport coût- efficacité doit faire prohiber cette indication ; quelques essais ont été réalisés dans l’allergie alimentaire notamment l’allergie à l’arachide mais l’anti-IgE parvient tout au plus à limiter le seuil anaphylactogène et cette indication doit être rigoureusement proscrite. De même l’aspergillose bronchopulmonaire allergique et l’asthme intrinsèque ne figurent pas parmi les indications actuelles du produit.

Les effets secondaires sont limités : réactions douloureuses au site d’injection, quelques réactions urticariennes, absence de manifestations auto-immunes démontrées. Un des problèmes rencontrés est celui de la préparation de la solution : l’anticorps est difficile à dissoudre et requiert l’utilisation d’un agitateur magnétique fourni par le laboratoire mais aussi beaucoup de patience de la part de l’infirmière (20 à 30 minutes).

Malgré ces inconvénients mineurs, l’Omalizubam représente à coup sûr un progrès indiscutable dans la prise en charge de l’asthme allergique sévère corticodépendant. Dans cette indication il mérite d’être testé, l’avantage observé chez les patients répondeurs compensant largement le coût thérapeutique. Le problème encore non résolu concerne l’arrêt du traitement : après 4 mois de traitement et en l’absence d’amélioration significative, l’anti-IgE (Xolair ®) doit être arrêté. Si l’effet est favorable l’attitude reste difficile à définir : tentative d’arrêt après 9 ou 12 mois de traitement ou maintien du Xolair ® à long terme. Seules des études complémentaires donneront une réponse définitive à cette question.

Les autres antibiothérapies

On sait la complexité des mécanismes impliqués dans la réaction inflammatoire allergique. À côté de l’IgE, d’autres pistes ont été explorées dont la plus riche en promesse était l’Interleukine 5 (IL-5).

Anticorps anti Il-5 et asthme allergique

On sait le rôle essentiel de l’IL-5 dans la différenciation, l’activation et la survie de l’éosinophile. Les anticorps anti-IL-5 ont été testés chez l’animal et en particulier le singe. Une seule injection d’anti-IL-5 entraînait la disparition de l’éosinophilie circulante, réduisait pour une durée de 3 mois l’hyperréactivité bronchique chez l’animal d’expérience ; après 3 mois une nouvelle injection était capable de réduire à nouveau le niveau d’HRB. Le transfert de cette technologie à l’homme fut un échec. Leckie [11] confirme chez le patient asthmatique la disparition des éosinophiles dans le sang circulant et l’expectoration induite y compris après un challenge allergénique. Mais il n’existait pas d’amélioration des scores symptomatiques, ni des paramètres fonctionnels respiratoires (réaction asthmatique retardée et hyperréactivité bronchique (HRB) à l’histamine). Cet échec a pour un temps remis en cause le rôle de l’éosinophile dans le développement de la maladie asthmatique notamment celui de l’HRB, amenant même certains à douter de l’intervention de l’éosinophile dans la physiopathologie de l’asthme allergique. Cependant, deux points viennent moduler cette trop rapide prise de position. Récemment, Flood-Page [12] a analysé le remodelage bronchique chez des asthmatiques avant et après 3 injections consécutives d’anti-IL-5 : il observe après traitement par l’anti-IL-5 une réduction de l’infiltration locale par les éosinophiles mais aussi une diminution de l’épaisseur de la membrane basale et du dépôt de tenascine, lumican et pro-collagène III, témoignant d’une action bénéfique sur le dépôt sous épithélial des protéines matricielles. L’autre remarque tient au nombre très limité de patients (16 patients traités par anti-IL-5 et 8 sous placebo) et à la brièveté (16 semaines) de l’étude princeps.

Anti IL-5 et syndrome hyperéosinophilique (SHE)

Ce syndrome rare associe une éosinophilie persistante (> 1 500 éosinophiles pendant plus de 6 mois), des manifestations cutanées, respiratoires (asthme, infiltrats) et surtout les stigmates d’atteinte cardiovasculaire et neurologique. En fait le SHE regroupe deux entités différentes : une variante « myéloproliférative » sensible à l’imitinib mésylate (Glivec ®) et une variante « lymphocytique » liée au développement de clones lymphocytaires T producteurs d’IL-5 [13] sensibles à l’Ac anti- IL-5. Plötz et al [14] ont rapporté l’efficacité du mépolizumab (anti-IL-5) dans ce syndrome redoutable, mais cette efficacité est inconstante et les rechutes fréquentes à l’arrêt du traitement [15].

Anti TNFα et asthme sévère

Le TNFα, puissante cytokine proinflammatoire, est sécrété par de multiples cellules présentes dans les voies respiratoires : mastocytes, macrophages alvéolaires, éosinophiles… L’inhalation de TNFα recombinant chez le sujet normal accroît l’hyperréactivité bronchique [16]. Chez les patients décédés d’état de mal asthmatique on retrouve une expression très augmentée de TNFα (protéine et mRNA) dans toutes les cellules constitutives de l’infiltrat inflammatoire local. De plus Coward [17] a montré récemment que le TNFα libéré localement amplifie la libération des médiateurs mastocytaires, via un mécanisme autocrine impliquant l’action de la voie du NFκB. Un pas décisif a été franchi quand certains auteurs ont observé une amélioration du contrôle de l’asthme chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, et traités par l’Infliximab (Remicade ®). Les résultats d’un premier essai publié sous forme d’abstract [18] confirment l’effet favorable des anti- TNFα, en l’occurrence il s’agit de l’etarnercept (Enbrel ®). D’autres essais cliniques se poursuivent actuellement [20, 21].

Autres voies possibles d’intervention [22, 23]

D’autres pistes ont été explorées : celle de l’interleukine 4 et plus précisément du récepteur soluble de l’IL-4 (les résultats apparaissent peu convaincants) ou plus récemment celle de l’IL-13 qui apparaît soit sous forme d’anticorps monoclonaux bloquants anti-IL-13 ou de l’emploi de son récepteur soluble (IL-13 α2 chain).

Thérapeutiques moléculaires de l’avenir

Tout récemment un nouvel concept est né : celui des « Respirable antisense oligonucleotides » ou RASONs [24]. Il s’agit d’oligonucléotides, de petite taille, à simple brin, capables de s’hybrider avec le ARN messager ciblé, et de ce fait capables de prévenir la traduction de la protéine que le ARN messager était supposé coder. Plusieurs cibles moléculaires potentielles ont été imaginées :

L’oligonucléoride antisens de l’adénosine A1 récepteur (EPI-2010) a été produit et administré par voie d’inhalation : il entraîne une réduction de l’HRB à l’adénosine et pourrait constituer le premier traitement préventif de l’asthme administré par voie locale. Ces données très préliminaires sont fascinantes mais restent à confirmer.

Conclusion

Le développement exponentiel des connaissances dans le domaine de la physiopathologie de l’asthme ne se démentit pas. Un article récent du groupe de D. Umetsu [25] montre que 50 à 60 % des cellules CD4 + présentes dans les voies respiratoire du patient asthmatique sont, non pas des cellules TCD4 à profil Th2 mais une variété de cellules T dites Natural Killer suggérant de nouvelles voies thérapeutiques potentielles. De fait, de multiples pistes ont été explorées : l’IgE ellemême, les cytokines et chimiokines, les molécules d’adhésion, certaines molécules costimulatrices… Beaucoup d’espoirs ont été déçus, certaines tactiques prometteuses comme l’anti-IL-5 et l’IL-4-récepteur soluble n’ont pas tenu leur promesses. Mais les biothérapies en association avec les thérapeutiques médicamenteuses usuelles représentent à coup sûr la voie du futur. L’efficacité indéniable des anti-IgE constitue le premier succès d’envergure. D’autres biothérapies suivront, qui probablement elles aussi cibleront les formes les plus sévères de l’asthme.

création: décembre 2006