Les cancers bronchiques non à petites cellules relèvent rarement de traitements chirurgicaux exclusifs. Même les stades précoces, qui relèvent d’une exérèse chirurgicale et qui bénéficient d’un résultat dit « R0 » peuvent en effet relever d’une chimiothérapie, comme le démontrent de récents essais randomisés comparant la chimiothérapie post-opératoire à la simple observation, des essais qui ont clairement établi un bénéfice en termes de survie pour les patients recevant une chimiothérapie adjuvante.

Jusqu’au milieu des années 80, et l’on peut dire pratiquement au début des années 90, le rôle de la chimiothérapie dans les cancers non à petites cellules était controversé. Les médecins qui prenaient en charge des malades atteints de cancers non à petites cellules métastatiques étaient répartis entre les pro-chimiothérapies et les cons-chimiothérapies. Les premiers considéraient que la chimiothérapie permettait un avantage en survie qui, aussi minime qu’il fut, justifiait d’appliquer ce type de traitement. Les deuxièmes considéraient que le bénéfice en termes de survie était contre balancé négativement par la toxicité élevée des traitements eux-mêmes.

Trois événements majeurs ont bouleversé le regard de la communauté médicale sur la chimiothérapie des cancers bronchiques non à petites cellules et, dans le même temps, ont rendu acceptable ce traitement pour les malades.

1) En 1995, la publication d’une méta-analyse ayant définitivement établi qu’il existe un gain en termes de survie pour les malades atteints de cancers non à petites cellules avancées (c’est-à-dire exclus des traitements de radiothérapie et de chirurgie) lorsqu’ils reçoivent une chimiothérapie fondée sur un sel de platine.

2) Les progrès majeurs réalisés dans la prise en charge des complications de la chimiothérapie, particulièrement ces complications qui étaient les plus vulnérantes pour les malades : l’émésis qui a été efficacement maîtrisée par les médicaments anti-émétiques de nouvelle génération (Zetron notamment), la neutropénie maîtrisée par le GCSF, l’anémie maîtrisée par les époïétines.

3) Le troisième événement a été le développement de nouvelles molécules dites de troisième génération, docetaxel, vinorelbine, gemcitabine, paclitaxel, et plus récemment pemetrexed. Ces nouveaux cytotoxiques, en association avec le cisplatine, constituent les doublets de référence de traitement de chimiothérapie pour les cancers bronchiques non à petites cellules.

Parallèlement aux progrès que nous avons observés en matières de gain thérapeutique et de réduction des effets secondaires, la chimiothérapie a vu ses indications étendues à d’autres domaines : la chimiothérapie adjuvante comme précisée au-dessus, mais aussi la chimiothérapie néo-adjuvante, c’est-à-dire précessive d’un traitement local radical (chirurgie).

Pour autant, les années 1997 à aujourd’hui ont été marquées par un plateau des résultats en termes de bénéfice de survie apporté par la chimiothérapie. Il est donc indispensable d’aller au-delà. Il est peu vraisemblable que de nouvelles drogues apportent un bouleversement des résultats per se même si l’on peut espérer une amélioration de la tolérance. Il faut donc se tourner vers d’autres traitements systémiques différents de la chimiothérapie.

Le concept de la thérapie ciblée

La thérapie ciblée réfère à un groupe hétérogène d’agents qui ont en commun de provoquer un arrêt de la prolifération cellulaire sans entraîner une mort cellulaire directe. Les thérapies ciblées se différencient entre elles en fonction du processus de prolifération qui fait l’objet d’un blocage. En d’autres mots, la cible d’une thérapie ciblée pourrait être définie comme une voix de signalisation qui régule la croissance tumorale et la différenciation dans le sens d’une sur-expression dans les tissus tumoraux en comparaison avec les tissus normaux. C’est sur cette différence d’expression de la cible entre la sur-expression dans le tissu tumoral d’une part et l’absence d’expression dans le tissu normal d’autre part, qui joue subtilement la thérapie ciblée. Ainsi, une thérapie ciblée doit épargner les cellules normales, tout en induisant un effet significatif spécifique et soutenu de suspension de transducteurs clés intra-cellulaires.

Typiquement, les thérapies ciblées consistent en de petites molécules ou des anticorps monoclonaux humanisés ou même des oligonucléotides anti sens capables de bloquer de manière spécifique une voix de signalisation proliférative, par exemple la transcription de gènes, un récepteur de type tyrosine kinase, une inter-action avec un liguant de ce récepteur, un bloqueur d’une activité tyrosine kinase, un inhibiteur d’un agent mitogène pro-angiogénique. La thérapie ciblée a donc pour ambition de modifier un phénotype tumoral spécifique impliqué dans la prolifération cellulaire, sans pour autant provoquer la mort cellulaire elle-même. Compte tenu du fait que seules les cellules cancéreuses sont supposées porter l’anomalie ciblée en opposition aux cellules normales, les thérapies ciblées sont généralement mieux tolérées en comparaison avec les traitements cytotoxiques classiques. De par la réversibilité de l’effet d’un agent de thérapie ciblée, la délivrance de ce traitement répond autant que faire se peut à une administration courte très fréquente (voire quotidienne) et à long terme.

A titre d’exemple prototypique du développement d’une thérapie ciblée en matière de cancer bronchique non à petites cellules, cet article se limitera à la présentation du concept d’inhibition de la tyrosine kinase du récepteur de l’EGF et à l’historique du développement de ces inhibiteurs.

HER (HERB) et les inhibiteurs de cette famille de récepteurs

Une attention considérable est attirée sur la famille HERB des récepteurs de type tyrosine kinase. Il y a quatre récepteurs majeurs et identifiés HER1 (EGFR) HER2, HER3, HER4. Les liguants qui interagissent avec le domaine extracellulaire de ces récepteurs sont connus pour tous les membres de cette famille, excepté pour le récepteur HER2. Ce dernier cependant, semble jouer un rôle clé dans le processus d’hétérodimérisation des récepteurs qui, à son tour active le domaine tyrosine kinase et au-delà provoque une prolifération cellulaire, une migration cellulaire, une angiogenèse, etc.

Le ciblage anti-EGFR

Une première classe d’anti-récepteur de l’EGF est représenté par le groupe des anticorps monoclonaux dirigés contre le domaine extra-cellulaire du récepteur de l’EGF : c’est le cas de l’IMC-225 (cetuximab) et de l’IRC 62, ce dernier étant encore sous évaluation. Dans la mesure où l’EGFR et l’HER2/neu coopérent à la formation de complexes hétérodimériques EGFR-HER2 pour les cellules qui ont une surexpression de l’HER2, les anticorps monoclonaux anti-EGFR peuvent aussi être considérés intrinsèquement comme des bloqueurs des mécanismes de croissance tumorale, medié par l’HER2/neu. Inversement, l’inhibition de la voie de signalisation HER2/neu par les antagonistes HER2 peut également altérer significativement le signal transmis par l’ensemble des récepteurs de la famille HER (erbB).

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur de l’EGF

Parallèlement au ciblage de l’EGFR par les anticorps monoclonaux, les dernières années ont vu l’émergence d’une approche alternative de blocage du signal EGFR en utilisant le développement de molécules de petit poids moléculaire (les aminoquinazoline) capables de bloquer la tyrosine kinase de l’EGFR. A ce jour, il y a deux molécules qui ont été développées pour les cancers bronchiques à petites cellules : l’OSI-7 74 (erlotinib, Tarceva ®) et le ZD 1839 (gefitinib, Iressa ®). Ce dernier composé a démontré qu’il était capable d’induire par lui-même une activité anti-tumorale. Il a donc été le premier inhibiteur de la tyrosine kinase à être historiquement développé dans le cancer bronchique et il est intéressant de revoir la chronologie du développement de ces thérapies.

La première étape : les études IDEAL

Il s’agissait de deux études randomisées de phase II comparant deux posologies distinctes du Gefitinib 250 mg/j et 500 mg/j. Le critère de jugement en était la réponse et la tolérance.

L’acronyme de l’étude idéale signifiait Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung cancer. Deux études ont été parallèlement menées, l’étude IDEAL 1 qui a inclus 201 malades et l’étude IDEAL 2 avec 216 malades. Le taux de réponse dans l’étude IDEAL 2 était pour la dose de 250 mg/j de 11,8 % dans la situation de malades atteints d’un cancer bronchique avancé progressant après une première ligne fondée sur le cisplatyl. Dans cette même situation, l’étude IDEAL 1 obtenait 18 %. Il est à noter que l’étude IDEAL 1 a été essentiellement menée dans les pays asiatiques alors que l’étude IDEAL 2 était menée simultanément en Europe et dans les pays nord-américains. La différence de sensibilité au gefinitib peut avoir des raisons ethniques puisque, on sait depuis que les sujets d’origine asiatique ont une sensibilité plus élevée aux inhibiteurs de la tyrosine kinase et aux récepteurs de l’EGF.

Ces résultats, parce qu’ils étaient extrêmement prometteurs dans une situation clinique qui ne rencontrait pas de traitement standard, ont promu le gefinitib dans une démarche accélérée d’enregistrement par la Food and Drug Administration.

Dans le même temps, cet organisme demandait au laboratoire fabriquant le gefinitib de débuter une étude comparant dans la même situation, c’est-à-dire les cancers bronchiques non à petites cellules avancés en progression après une première ligne de chimiothérapie contenant du cisplatine, une étude randomisée comparant le gefinitib aux simples soins de soutien.

Étude dite ISEL (Iressa survival evaluation lung)

Cette étude n’a pas permis de démonter un avantage de survie significatif pour les malades recevant le gefinitib en comparaison avec ceux recevant le placebo. Il est cependant important de noter que dans certains sous-groupes, particulièrement celui des malades qui n’étaient jamais fumeurs, ainsi que celui des patients d’origine asiatique, il existait un avantage en survie.

Le développement de l’erlotinib a été lui aussi mené dans la situation de malades atteints de cancer bronchique non à petites cellules en progression après une chimiothérapie comportant du cisplatine (étude BR 21).

Dans cette étude prospective randomisée de phase III en double aveugle contre placebo, des malades ont été randomisés après une stratification portant sur l’indice de performance, la réponse au traitement antérieur, le nombre de traitements antérieurs effectués et la présence ou non d’un sel de platine dans le traitement antérieurement effectué.

Cette étude est positive puisqu’elle démontre une survie médiane de 6,7 mois dans le groupe erlotinib contre 4,7 mois dans le groupe placebo. Les survies à un an sont respectivement de 31 et 21 %. L’analyse des survies par sous-groupes apporte d’importantes informations. Les malades atteints d’adénocarcinome, ceux qui n’ont jamais fumé, ceux qui ont antérieurement bénéficié d’un traitement par le cisplatine sont ceux-là même qui tirent le meilleur bénéfice de ce traitement. Les résultats en termes de bénéfice de survie globale s’observent également en termes de survie temps-progression. Il en résulte une amélioration du score symptôme sur des critères aussi essentiels en matière de cancer bronchique que le soulagement de la dyspnée ou le soulagement de la toux. Le résumé clinique qui doit être fait est que l’erlotinib permet d’améliorer le pronostic des malades atteints de cancers bronchiques avancés en deuxième ligne et ce particulièrement lorsqu’il n’y a pas de passé de tabagisme, lorsqu’il y a eu une réponse à la chimiothérapie de première ligne, lorsque l’histologie est de type adénocarcinome, lorsqu’ils ont été préalablement été exposés à un sel de platine et finalement lorsque leur indice de performance est satisfaisant.

Ces résultats sont à rapprocher de ceux observés par le groupe de Lynch dès 2004, suggérant que certaines mutations du récepteur de l’EGF sous-tendent la sensibilité des cancers non à petites cellules aux molécules de type inhibiteur de la tyrosine kinas. Il s’agit tout particulièrement de délétions ou de mutations portant sur le domaine catalytique de la tyrosine kinase.

Il est frappant d’observer que les mêmes altérations, conférant une affinité particulière de la partie tyrosine kinase du récepteur de l’EGF avec le Gefitinib ou l’erlotinib s’observent préférentiellement chez les femmes, chez les nonfumeuses, chez les Asiatiques et dans le groupe des malades atteints d’adénocarcinome tout particulièrement celui de ceux atteints de carcinome bronchio-alvéolaire.

Le développement des inhibiteurs de récepteurs de la tyrosine kinase est donc prototypique de ce que l’on peut attendre des thérapies ciblées. Ils démontrent l’absolue nécessité de déterminer les sous-groupes de populations capables de tirer le meilleur bénéfice de ce type de traitement en termes de survie en utilisant tous les moyens possibles de détection, qu’il s’agisse de moyens prédictifs cliniques ou de caractérisation génotypique ou phénotypique.

création: décembre 2006