Introduction
Le traitement de l'asthme a pour objectifs de lutter contre le spasme permanent ou paroxystique du muscle lisse bronchique et de diminuer l'inflammation bronchique lorsque cette dernière est avérée (asthme persistant). Deux grandes classes de médicaments anti-inflammatoires sont actuellement disponibles, les glucocorticoïdes et les anti-leucotriènes. Les mécanismes d'action de ces deux types de médicaments sont complètement différents et permettent de comprendre les possibilités d'effets synergiques entre agonistes β2 et glucocorticoïdes et d'effets additifs entre anti-leucotriènes et glucocorticoïdes.

Les glucocorticoïdes
Les glucocorticoïdes (GC) sont les médicaments anti-inflammatoires de référence dans le traitement de l’asthme. Leur efficacité anti-inflammatoire repose sur leur capacité d’action sur la majeure partie des cellules impliquées dans la réaction inflammatoire, notamment allergique, et sur les cellules de structure de la bronche. Les propriétés anti-inflammatoires des GC résultent essentiellement de l'inhibition de la synthèse de nombreuses protéines pro-inflammatoires (cytokines, chimiokines, molécules d'adhésion, cyclooxygénase de type 2, NO synthase) importantes dans la physiopathologie de l'inflammation bronchique. L'inhibition de la production de tous ces médiateurs explique l'effet anti-inflammatoire majeur des GC qui se traduit en clinique par l'amélioration de la fonction ventilatoire, la diminution des symptômes et de la consommation de bronchodilatateurs et surtout par la diminution du nombre des exacerbations et de l'hyperréactivité bronchique non spécifique.

Le mode d'action moléculaire des corticoïdes est maintenant beaucoup mieux compris. Les glucocorticoïdes exercent leurs effets anti-inflammatoires en se fixant sur un seul de type de récepteur cytoplasmique. Les complexes glucocorticoïdes/récepteurs migrent dans le noyau et agissent essentiellement en inhibant directement, sans se fixer à l'ADN, l'activation transcriptionnelle (traduction de l'ADN en ARN messagers) dépendante de facteurs de transcription tels que AP-1 et NF-κB. Cette inhibition est importante pour comprendre le mécanisme d'action des corticoïdes car AP-1 et NF-κB contrôlent la synthèse de la très grande majorité des cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, TNFα, IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, chimiokines,…) mais aussi d'autres molécules, comme les molécules d'adhésion à la surface des cellules inflammatoires, toutes impliquées dans la réaction inflammatoire bronchique. Les GC peuvent inhiber l'activation transcriptionnelle induite par NF-κB   et AP-1 en interagissant directement avec ces facteurs de transcription et surtout, en inhibant une étape essentielle de la transcription, l'acétylation des histones, qui permet le "débobinage" de l'ADN rendant les gènes accessibles à la machinerie transcriptionnelle. Il est important de souligner que le tabagisme est un facteur important de "résistance" à la corticothérapie inhalée par l'altération d'une étape clé de l'action des corticoïdes, le recrutement d'histone déacétylases qui jouent un rôle majeur dans l'inhibition de l'acétylation des histones.

Les associations corticoïde-agoniste β2 de longue durée d'action.
La combinaison dans un même système d'inhalation d'un corticoïde et d'un agoniste β2 de longue durée d'action répond aux recommandations du traitement de l'asthme persistant modéré à sévère avec une administration facilitée permettant d'espérer une meilleure observance notamment de la corticothérapie. Deux combinaisons ont été developpées : fluticasone-salmétérol (Sérétide) et formotérol-budésonide (Symbicort). De nombreuses études cliniques ont montré l'intérêt de l'association β2-mimétiques de longue durée d'action-corticothérapie inhalée. Cette association permet d'obtenir un meilleur contrôle de l'asthme que le doublement de la dose quotidienne de corticoïdes inhalés et une moindre incidence des exacerbations que sous corticothérapie isolée. Ce dernier point peut être expliqué au niveau moléculaire par l'effet facilitant des agonistes β2 de longue durée d'action sur l'action anti-inflammatoire des corticoïdes inhalés. De plus, l'interaction entre les voies de signalisation intracellulaire impliquées dans l'effet anti-prolifératif des agonistes β2 et des corticoïdes inhalés permet d'obtenir, au moins in vitro sur culture cellulaire, un effet synergique anti-prolifératif qui pourrait être intéressant dans le contrôle du remodelage inflammatoire des bronches.
Il semble exister une véritable coopération entre ces deux classes thérapeutiques, le corticoïde permettant de prévenir une éventuelle désensibilisation à l'action de l'agoniste β2, en renouvelant les récepteurs β2 à la surface des cellules inflammatoires, et l'agoniste β2 renforçant l'action anti-inflammatoire et anti-prolifératif du corticoïde.
Une nouvelle stratégie de traitement de l'asthme persistant par la combinaison formotérol-budésonide est actuellement proposée. Elle s'appuie sur la variabilité de la maladie asthmatique, la recherche de la dose minimale efficace et la possibilité d'augmentation précoce et transitoire de la charge thérapeutique en fonction des symptômes permettant de prévenir l'apparition des exacerbations. Cette nouvelle stratégie permet de diminuer le nombre des exacerbations légères et sévères pour une charge en corticoïdes inhalés inférieure à celle d'un traitement à posologie fixe. Le recours aux bronchodilatateurs de courte durée d'action à la demande n'est plus nécessaire, la prise de la combinaison formotérol-budésonide se substituant à la prise de β2-agoniste de courte durée d'action.

Les anti-leucotriènes
Les leucotriènes (LT) ayant un rôle important dans la physiopathologie de l'asthme sont les leucotriènes cystéinés (leucotriènes C4-D4-E4). Ces leucotriènes cystéinés sont des médiateurs bronchoconstricteurs puissants qui provoquent la formation d'un oedème de la paroi bronchique, induisent un afflux de polynucléaires, en grande majorité des éosinophiles, et stimulent la sécrétion de mucus. Chez l’homme, trois types de récepteurs spécifiques des leucotriènes cystéinés (CysLT1, CysLT2, CysLT3) ont été identifiés. Les effets bronchoconstricteurs et inflammatoires des leucotriènes cystéinés sont médiés par les récepteurs CysLT1 expliquant l'intérêt et l'efficacité clinique du blocage de ces récepteurs par des antagonistes sélectifs (montelukast (Singulair), zafirlukast (Accolate), pranlukast (Ultair)). L'expression de la 5-lipoxygénase et de la FLAP, essentielles à la synthèse des leucotriènes, sont augmentées chez l'asthmatique. De plus, l'augmentation de l'expression de la 5-lipoxygénase et surtout, de la LTC4 synthase, autre enzyme clé de la synthèse des leucotriènes cystéinés, pourrait varier d'un patient à l'autre en fonction de l'existence de polymorphismes au niveau du promoteur du gène. On peut, dès lors, imaginer que la propension à synthétiser des leucotriènes peut varier d'un asthmatique à l'autre et, par conséquent, que la traduction clinique du blocage des effets des leucotriènes soit plus importante chez les patients ayant une forte propension à synthétiser ces médiateurs. Il est clairement établi que les glucocorticoïdes inhibent la synthèse des prostanoïdes et bien sûr des cytokines. Par contre, les glucocorticoïdes n'inhibent pas efficacement la synthèse des leucotriènes. Ainsi, il a été montré qu'un traitement par 20 mg de prednisone pendant 2 jours suivi de 80 mg de méthylprednisolone en intraveineux avant une intervention chirurgicale pour exérèse pulmonaire chez des patients asthmatiques n'a pas altéré la production ex-vivo de LTE4 par le parenchyme pulmonaire stimulé par un allergène alors que la production d'IL-5, une cytokine impliquée dans la physiopathologie de l'asthme, était pratiquement abolie par ce traitement. D'autre part, il faut remarquer, que l'inhibition ex vivo de la synthèse des leucotriènes observée après prednisone orale sur les cellules de lavage alvéolaire n'était pas associée à une diminution des concentrations de LTC4 et de LTE4 dans le liquide alvéolaire à l'état de base ni à une diminution de l'augmentation des concentrations de ces leucotriènes après instillation endobronchique d'allergène chez les mêmes patients. Enfin, l'administration par voie orale de prednisone ou par voie inhalée de fluticasone (1000 µg/j pendant 2 semaines) n'a pas modifié la concentration urinaire de LTE4 à l'état de base, ni son augmentation après provocation spécifique.

Ces données suggèrent que l'effet anti-inflammatoire des corticoïdes repose pour l'essentiel sur l'inhibition de la synthèse et de la libération d'autres médiateurs que les leucotriènes, notamment les cytokines. Il est par conséquent logique de penser que les antagonistes des récepteurs CysLT1 des leucotriènes ou les inhibiteurs de la synthèse des leucotriènes peuvent avoir un effet anti-inflammatoire complémentaire de celui des corticoïdes et donc des effets cliniques additifs, récemment montrés dans différentes études cliniques en double-aveugle.
Cet effet anti-inflammatoire complémentaire justifie l'indication actuelle en Europe des antagonistes des leucotriènes en tant que traitement additif chez des patients souffrant d'un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlé par une corticothérapie inhalée et un agoniste β2 de courte durée d'action administré à la demande. Les études en cours permettront de préciser l'intérêt de ces antagonistes en monothérapie dans l'asthme persistant léger (indication octroyée aux USA) et leur place éventuelle dans l'asthme sévère. Une étude récente (IMPACT) a comparé l'efficacité du montelukast et du salmétérol en traitement additif à la corticothérapie inhalée à faible posologie chez 1490 patients dont l'asthme persistant n'était pas bien contrôlé par une corticothérapie inhalée correspondant à 200 à 1000 µg/j d'équivalent béclométasone. Le pourcentage de patients ayant fait au moins une exacerbation dans les deux groupes de traitement était tout à fait similaire. De plus, la distribution du pourcentage de patients en fonction du nombre d'exacerbations ainsi que la répartition des exacerbations en fonction de la sévérité étaient superposables dans les deux groupes de traitement. Par ailleurs, la réduction du nombre hebdomadaire des réveils nocturnes liés à l'asthme et l'amélioration de la qualité de vie étaient du même ordre dans les deux groupes de traitement. L'association du montelukast à la corticothérapie inhalée apparaît ainsi d'efficacité comparable à l'association d'un bêta2-agoniste de longue action à cette même corticothérapie inhalée chez des asthmatiques légers à modérés.

Par ailleurs, l'efficacité des anti-leucotriènes démontrée dans la rhinite allergique permet d'envisager une autre forme d' "additivité" liée au traitement concomitant de ces autres pathologies fréquemment associées à l'asthme et impliquées dans l'altération de la qualité de vie des asthmatiques.

Les inhibiteurs spécifiques des phosphodiestérases
L’inhibition des phosphodiestérases (PDE) augmente le contenu cellulaire en AMP cyclique et en GMP cyclique, deux composés impliqués dans les signaux de transduction des muscles lisses et des cellules de la réaction inflammatoire. Cependant, la représentation ubiquitaire des PDE implique que leur blocage non spécifique soit à l’origine d’effets secondaires importants, digestifs, cardiaques et centraux. Les PDE constituent une famille de 7 iso-enzymes, parmi lesquelles la PDE4 et éventuellement la PDE3 et la PDE5 sont des cibles potentielles de futurs traitements anti-allergiques et anti-asthmatiques. En particulier, la PDE4 est exprimée dans les cellules inflammatoires. Il existe en fait 4 sous-types de PDE4 (A,B,C,D); l'inhibition de la PDE4C semble provoquer des nausées et des vomissements suggérant l'intérêt de rechercher une inhibition plus ciblée des PDE4A,B,D ou des produits ne passant pas la barrière hémoméningée. L’inhibition des PDE4 chez la souris prévient l’accumulation broncho-pulmonaire d’éosinophiles et de neutrophiles, diminue la production de cytokines Th2 et prévient l’hyperréactivité des voies aériennes. De plus, elle prévient en partie le remodelage inflammatoire des voies aériennes par un mécanisme différent de celui des corticoïdes. Chez l’homme, un inhibiteur de PDE4, le roflumilast semble efficace dans la prévention de l’asthme à l’exercice et est relativement bien toléré. De plus, il est efficace sur la rhinite allergique ce qui renforce l’intérêt potentiel de ce traitement per os. Le cilomilast, un autre inhibiteur sélectif des PDE4, a été développé dans l'asthme. Ces deux produits ont été développés dans l'asthme mais peu de publications sont actuellement disponibles. Au-delà de leur effet anti-inflammatoire et modestement bronchodilatateur, les inhibiteurs des PDE4 pourraient renforcer l'effet bronchodilatateur des agonistes β2 et faciliter ou restaurer la synergie d'action anti-inflammatoire corticoïdes-β2 longue durée d'action lorsque cette dernière est altérée par une sur-expression des PDE4 liée à la réaction inflammatoire.

Anticorps monoclonaux anti-IgE
Le développement d'un anticorps monoclonal anti-IgE a été justifié par des travaux chez l’animal montrant que des anticorps dirigés contre le domaine constant des IgE diminuait non seulement la concentration d’IgE totales mais empêchaient la fixation de ces dernières sur les récepteurs membranaires des cellules inflammatoires, diminuant ainsi le recrutement d’éosinophiles intra-pulmonaires et l’hyperréactivité des voies aériennes induite par l’allergène. La bonne tolérance de l’administration chez l’homme d’anticorps anti-IgE humanisés a été ensuite démontrée. L’administration de RhuMab E-25 ou omalizumab inhibe la diminution du VEMS à la phase précoce et à la phase tardive de la réponse à l’allergène. Le traitement diminue le taux des IgE circulantes. Des études cliniques réalisées sur des effectifs importants de patients asthmatiques modérés à sévères, ont montré l’efficacité de ce traitement sur les symptômes, la fonction respiratoire et les paramètres de qualité de vie et surtout, sur la fréquence des exacerbations sévères. Dans ces études, une plus grande chance de réponse au traitement a été observée chez les patients qui ont une dose importante de corticoïdes inhalés (> 800 µg/j), un VEMS bas (< 65 % de la valeur théorique) et qui ont des antécédents de crises sévères ayant nécessité un traitement en urgence au cours de l’année précédente. L'administration de l'omalizumab se fait par voie sous-cutanée toutes les 2 à 4 semaines en fonction du taux basal d'IgE totales. Son coût est élevé (environ 8000 à 10000 euros / an). Ce traitement peut avoir un intérêt chez les patients sévères mal contrôlés par un traitement optimal selon GINA et qui ont des exacerbations sévères et fréquentes justifiant le recours aux services d'urgences ou des hospitalisations.

Conclusion
Le traitement de l'asthme a progressé de façon spectaculaire en 20 ans avec la mise à disposition des corticoïdes inhalés, des agonistes β2 de longue durée d'action et récemment des anti-leucotriènes dont le mode d'action permet de mieux comprendre les effets synergiques ou simplement additifs de ces différentes classes de médicament. Le contrôle des symptômes est obtenu dans la très grande majorité des cas avec une prescription adaptée à la sévérité de la maladie. Les échecs sont le plus souvent associés à une mauvaise observance et, pour les dispositifs d'inhalation, à une mauvaise utilisation. Dans un proche avenir, la mise sur le marché des inhibiteurs spécifiques des phosphodiestérases et de l'omalizumab devrait contribuer à améliorer le prise en charge des asthmatiques non contrôlés par les médicaments actuels.

création: février 2007