Prévention vaccinale des infections à pneumocoque
Pierre Bégué, Paris

La gravité des infections invasives à pneumocoques et la résistance croissante du pneumocoque à la pénicilline , à de nombreuses bêta-lactamines et à d’autres antibiotiques, justifient l'intérêt porté aux vaccins pneumococciques.

Immunogénicité imparfaite des premiers vaccins pneumococciques

La capsule polysaccharidique du pneumocoque est l’antigène majeur responsable de sa virulence.
Les anticorps anticapsulaires anti-pneumococciques protègent des maladies pneumococciques invasives en améliorant la phagocytose. On a développé depuis 1945 plusieurs vaccins pneumococciques polysaccharidiques à partir des sérotypes de pneumocoques les plus fréquemment responsables de ces infections , à 2, 8, 14 valences et enfin 23 valences. Malheureusement, ces vaccins polysaccharidiques sont T-indépendants chez les nourrissons et ne donnent pas de protection avant 2 ans. En outre, la surveillance des anticorps montre une persistance médiocre , si bien qu'à 2 ans il y a très peu de différence des taux d'anticorps entre le groupe des nourrissons vaccinés et celui des non-vaccinés. Dans une étude de Lawrence en 1983 chez des enfants plus grands entre 2 à 6 ans, on constate une réponse immunitaire plus importante et plus prolongée mais qui reste inégale selon les sérotypes. en particulier 6A ,14 ,19F et 23F dont on connaît la particulière virulence.

La conjugaison des vaccins pneumococciques :

L'expérience récente acquise par la conjugaison des vaccins haemophilus a permis d'apporter également une solution aux vaccins pneumococciques. La conjugaison rend le polysaccharide pneumococcique T dépendant et donc très immunogène avant 2 ans. On s'adresse en général aux mêmes protéines qu'au vaccin haemophilus : anatoxine tétanique, anatoxine diphtérique, protéine CRM 197, protéine de la membrane externe du méningocoque (0MP).
Le nombre de sérotypes capsulaires est limité par les difficultés techniques et le volume du vaccin contrairement au vaccin HiB pour lequel un seul polysaccharide est concerné.

Les essais vaccinaux :

Plusieurs essais publiés ont démontré l'immunogénicité et la bonne tolérance des vaccins pneumococciques conjugués. On dispose à ce jour d’un seul vaccin heptavalent conjugué à la protéine CRM 197 (Prévenar*) qui contient les sept sérotypes : 4,6B,9V,14,18C,19F,23F et dont l’efficacité a été étudiée par deux essais. Au cours d’un essai randomisé aux USA chez 37868 nourrissons(Shinefield et Black) l’efficacité est de 94%(ITT) pour la prévention des infections invasives dues aux mêmes sérotypes ,mais elle est 7% pour l’otite et de 11 à 73%pour la pneumonie selon les critères utilisés et de 87 % pour les pneumonies authentifiées par les bactériémies. Un essai randomisé Finlandais utilisant le même protocole chez 1600 nourrissons, a été entièrement consacré à la prévention des otites (Eskola et al.) par le suivi de 1662 nourrissons. Entre l'âge de 6.5 et 24 mois 2596 épisodes d'otite furent enregistrés chez ces enfants. L'efficacité vaccinale fut de 6% pour toutes les otites , mais si l'on ne tient compte que des otites dues aux sérotypes pneumococciques présents dans le vaccin cette efficacité s'élève à 57%,et elle est encore de 51% pour les sérotypes dont l'antigénicité est croisée : 6A,9N,18B,19A,23A. En revanche, les auteurs constatent dans le groupe vacciné une augmentation de 33% des otites pneumococciques dues à d'autres sérotypes .
Malgré l'efficacité très modeste du vaccin pneumococcique conjugué à l'égard des otites aiguës, certains auteurs américains notent qu'une réduction de 420000 cas pour 7 millions d'otites annuelles aux USA, n'est pas à négliger et est donc significative

La tolérance

La tolérance locale et générale du vaccin est bonne ,en particulier peu différente des réactions dues aux vaccins pentavalents. Certaines réactions hématologiques doivent être surveillées(purpuras).

Calendrier et place des vaccins pneumococciques

Ce vaccin a été incorporé au calendrier vaccinal du nourrisson aux U S A en février 2000 .Malgré son coût élevé (232 dollars pour 4 doses) ce vaccin aurait un effet positif sur les économies de santé, d’après les études américaines .
En France les recommandations récentes émises par le Conseil supérieur d’Hygiène publique de France sont les suivantes :

• primovaccination pour les enfants ayant une pathologie à risque pneumococcique : drépanocytaires homozygotes, asplénie, splénectomie, infection par VIH, déficits immunitaires congénitaux ou acquis(syndrome néphrotique, immunosuppression thérapeutique),cardiopathie congénitale cyanogène, insuffisance cardiaque,,pneumopathie chronique, brèche cérébro-méningée, diabète.

• enfants de moins de 2 ans gardés plus de 4 heures avec plus de deux autres enfants, enfants allaités moins de deux mois par la mère, fratrie de trois enfants au moins en âge préscolaire.

• la primo-vaccination par le vaccin conjugué (3 ou 2 doses selon l’âge) est suivie d’un rappel par le vaccin à 23 valences à partir de la deuxième année.

BIBLIOGRAPHIE
Direction Générale de la santé. Avis du Conseil Supérieur d’Hygiène publique de France relatif à vaccination par le vaccin pneumococcique conjugué(Prevenar*).séance du 8 mars 2002.Bull.Officiel MES 2002/13 :371-6.

Prévention de l’infection à virus respiratoire syncytial (VRS) par le SYNAGIS ? (Palivizumab)® 
Isabelle PIN, Chrystelle PILENKO, Michel BOST
Département de Pédiatrie, CHU de Grenoble

Position du problème

L’infection à VRS est très fréquente et touche pratiquement 80 % des enfants de moins de 2 ans. Il s’agit en général d’une infection bénigne, dont la morbidité et la mortalité sont limitées dans les populations sans maladie sous jacente.
Par contre les études dégagent différentes groupes à risque de formes graves de la maladie :

• anciens prématurés :
  L’hospitalisation ainsi que le passage en Unité de soins intensifs pédiatriques ou le recours à une ventilation assistée sont souvent utilisés comme marqueurs de gravité, bien que ceux-ci dépendent beaucoup des systèmes de santé et des habitudes. Les décès sont rares et difficilement utilisables comme variables d’étude. Les études prospectives et rétrospectives montrent que les taux d’hospitalisation pour infection à VRS augmentent avec le degré de prématurité et l’existence d’une détresse respiratoire initiale ou d’une maladie pulmonaire chronique. Surtout ils varient beaucoup suivant les pays et les études, entre 2,3 % en France et 10, 8 % aux USA (tableau 1). L’augmentation du risque d’hospitalisation est d’environ 2 fois en cas de prématurité < 33 semaines, de 4 fois pour les enfants ayant une maladie pulmonaire chronique par rapport à des enfants à terme [1]. Le risque augmente aussi pour les enfants nés entre Septembre et Novembre [2].

• enfants porteurs de cardiopathie congénitale :
  Le risque de réhospitalisation chez les enfants porteurs d’une cardiopathie congénitale, notamment en cas de shunt gauche-droit et d’hypertension artérielle pulmonaire est très supérieur à la population générale. L’OR varie entre 1,4 [3] et 3,2 [4]. C’est un facteur de risque important d’hospitalisation en USI et de décès.

• enfants porteurs de mucoviscidose
  Il est difficile de savoir si les enfants porteurs de mucoviscidose sont plus hospitalisés pour VRS que les autres. La seule étude incluant un grand nombre d’enfants dont 8 enfants atteints de mucoviscidose semblent conclure à une morbidité élevée identique aux autres enfants porteurs de pathologies sous jacentes [5]. Deux études prospectives ont montré que les hospitalisations pour infections à VRS chez des nouveaux nés dépistés sont fréquentes (14,5 % dans l’étude de Abman [6], 8,7 % dans l’étude d’Amstrong [7]. Dans les 2 cas, l’infection à VRS a été associée à des hospitalisations prolongées, à une plus grande fréquence de symptômes respiratoires [6], à une acquisition plus fréquente de Pseudomonas [7] et à une dégradation de la fonction respiratoire [8].

• enfants porteurs de maladie pulmonaire divers : malformations pulmonaires, atteintes neurologiques graves, troubles de la déglutition…
  Ces enfants ont des taux d’hospitalisation plus élevés que la population générale, notamment les enfants présentant des troubles de la déglutition ou porteurs de malformations pulmonaires [5].

Tableau 1 : Fréquence des hospitalisations, des hospitalisations en unité de soins intensifs et de ventilation assistée (VA) chez les anciens prématurés.

Efficacité du palivizumab

La palivizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se fixe sur la protéine F du VRS. Il est actif contre les sérotypes A et B et beaucoup plus efficace in vitro que les gammaglobulines hyperimmunes anti VRS qui avaient été utilisées antérieurement.
L’AMM du palivizumab est basée une seule étude randomisée contre placébo. Elle a inclus 1502 enfants dans 139 pays essentiellement aux USA, Canada et Royaume Uni, 1002 sous palivizumab et 500 sous placébo. Les critères d’inclusions étaient :
- d’une part des enfants d’AG =< 35 semaines et âgés de moins de 6 mois
- d’autre part des enfants prématurés âgés de moins de 2 ans ayant une maladie pulmonaire chronique nécessitant un traitement
Le traitement a consisté en 5 injections IM mensuelles de 15/mg/kg. Les résultats ont montré un taux d’hospitalisation élevée de 10,8 % en moyenne sous placébo et une réduction significative de 55 % calculée en intention de traiter dans le groupe ayant reçu le palivizumab. Cette réduction est de 78 % chez les enfants prématurés sans CLD et de 39 % chez les enfants avec CLD. Il n’y a pas eu de réduction significative des admissions en USI ( 3 % sous placébo vs 1,8 % sous Synagis) ou de ventilation assistée. Deux décès par infections à VRS sont survenus sous Synagis.

Rapports coût-bénéfice du palivizumab

Compte tenu du coût élevé du traitement, il est important d’évaluer les rapports coût-bénéfice du traitement. Malheureusement aucune étude pharmaco-économique fiable n’a été faite. Des calculs ont été faits à partir de l’étude IMpact aboutissant à des estimations d’environ 100 000 $ pour une hospitalisation évitée, ce qui en fait un médicament au rapport cout-bénéfice limité [14]. A partir d’études rétrospectives les projections ont montré que le traitement était probablement économiquement effectif pour les enfants les plus graves (AG < 32 semaines + CLD + sortie de NICU en automne) avec cependant un coût par hospitalisation prévenue de 12 000 $. Par contre pour les autres groupes, ce rapport était beaucoup plus élevé [15].

Recommandations

Les recommandations édités par l’American Academy of Pediatrics en 1998 étaient plus restrictive que les critères de l’étude IMpact [16]:
- AG =< 28 semaines et âge < 1 an
- AG =< 32 semaines et âge < 6 mois
- AG entre 32 et 35 semaines aynat des facteurs de risque surajoutés
- Age < 1 an et CLD traitée.
-
Les recommandations françaises sont encore plus restrictives puisqu’elles recommandent le traitement chez les enfants :
- AG =< 32 semaines + CLD + âge < 6 mois
- NRS porteurs d’une affection pulmonaire chronique et traités au moment du début de l’épidémie.
- Dans tous les cas un comité soit validé les indications qui doivent se faire sur une base individuel.

Questions

Au total les données disponibles dans la littérature génèrent plus de questions que de réponses. Si il est clair que le Synagis ? est efficace chez les anciens prématurés, la question reste posée, compte tenu du coût du traitement, de savoir quels sous groupes en bénéficient vraiment.
Pour les anciens prématurés quittant la néonatologie en milieu ou fin de saison épidémique, quelle prophylaxie proposée, notamment pour le nombre d’injections à faire. Faut-il commencer le traitement lors du séjour en néonatologie ?
D’autres groupes sont particulièrement à risque, notamment les enfants porteurs de cardiopathies congénitales et une prophylaxie efficace serait sûrement utile. A l’heure de la mise en route du dépistage néonatal de la mucoviscidose en France, faut-il inclure la prophylaxie systématique par Synagis dans cette population ? Enfin l’expérience clinique montre que les nourrissons porteurs de pathologies respiratoires chroniques graves sont particulièrement à risque de manifestations graves lors d’infections à VRS. Y aura-t-il un nombre d’enfants suffisants pour évaluer l’effet de cette thérapeutique dans un essai clinique de bonne qualité ?
Enfin il ne faut pas négliger les autres mesures de prévention (limitation du tabagisme passif, hygiène à domicile, limitation des contacts en crèche) qui sont eux peu coûteux et très efficaces.

Références

1. Eriksson M, Bennet R, Rotzen-Ostlund M, von Sydow M, Wirgart BZ. Population-based rates of severe respiratory syncytial virus infection in children with and without risk factors, and outcome in a tertiary care setting. Acta Paediatr 2002 ; 91 : 593-8.

2. Joffe S, Escobar GJ, Black SB, Armstrong MA, Lieu TA. Rehospitalization for respiratory syncytial virus among premature infants. Pediatrics 1999 ; 104 : 894-9.

3. Wang EE, Law BJ, Stephens D. Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada (PICNIC) prospective study of risk factors and outcomes in patients hospitalized with respiratory syncytial viral lower respiratory tract infection. J Pediatr 1995 ; 126 : 212-9.

4. Boyce TG, Mellen BG, Mitchel EF, Jr., Wright PF, Griffin MR. Rates of hospitalization for respiratory syncytial virus infection among children in medicaid. J Pediatr 2000 ; 137 : 865-70.

5. Arnold SR, Wang EE, Law BJ, Boucher FD, Stephens D, Robinson JL et al. Variable morbidity of respiratory syncytial virus infection in patients with underlying lung disease: a review of the PICNIC RSV database. Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada. Pediatr Infect Dis J 1999 ; 18 : 866-9.

6. Abman SH, Ogle JW, Butler-Simon N, Rumack CM, Accurso FJ. Role of respiratory syncytial virus in early hospitalizations for respiratory distress of young infants with cystic fibrosis. J Pediatr 1988 ; 113 : 826-30.

7. Armstrong D, Grimwood K, Carlin JB, Carzino R, Hull J, Olinsky A et al. Severe viral respiratory infections in infants with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1998 ; 26 : 371-9.

8. Hiatt PW, Grace SC, Kozinetz CA, Raboudi SH, Treece DG, Taber LH et al. Effects of viral lower respiratory tract infection on lung function in infants with cystic fibrosis. Pediatrics 1999 ; 103 : 619-26.

9. Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. The IMpact-RSV Study Group. Pediatrics 1998 ; 102 : 531-7.

10. Clark SJ, Beresford MW, Subhedar NV, Shaw NJ. Respiratory syncytial virus infection in high risk infants and the potential impact of prophylaxis in a United Kingdom cohort. Arch Dis Child 2000 ; 83 : 313-6.

11. Thomas M, Bedford-Russell A, Sharland M. Hospitalisation for RSV infection in ex-preterm infants-implications for use of RSV immune globulin. Arch Dis Child 2000 ; 83 : 122-7.

12. Greenough A, Cox S, Alexander J, Lenney W, Turnbull F, Burgess S et al. Health care utilisation of infants with chronic lung disease, related to hospitalisation for RSV infection. Arch Dis Child 2001 ; 85 : 463-8.

13. Jacquemot L, Catelin C, Dobrzynski M, de Parscau L, Sizun J. [Prevention of community-acquired respiratory syncytial virus infections in premature infants: cost-benefit evaluation in the Finistere Department]. Arch Pediatr 2002 ; 9 : 219-21.

14. Suresh G. IMpact-RSV Study Group report. Pediatrics 1999 ; 104 : 993.

15. Joffe S, Ray GT, Escobar GJ, Black SB, Lieu TA. Cost-effectiveness of respiratory syncytial virus prophylaxis among preterm infants. Pediatrics 1999 ; 104 : 419-27.

16. Prevention of respiratory syncytial virus infections: indications for the use of palivizumab and update on the use of RSV-IGIV. American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases and Committee of Fetus and Newborn. Pediatrics 1998 ; 102 : 1211-6.

Vaccination contre la grippe et asthme
Pascale Châtain

La grippe est une des premières causes de morbidité et mortalité par maladie infectieuse dans le monde et elle entretien ce réel paradoxe d’un fléau familier car chacun d’entre nous contracte une fois dans sa vie la grippe. On estime que chaque année 5 à 10% de la population mondiale serait concernée.

En France, si on cumule les décès directs et indirects occasionnés par le virus en dehors des pandémies, on observe 10 à 20 000 décès par an. De plus la grippe entraîne une augmentation majeure de la consommation médicale et un coût social bien supérieur encore.

La grippe humaine est due à trois orthomyxovirus A,B,C appartenant au genre influenza virus. Le virus C ne semble être peu ou pas pathogène chez l’homme. Dans les pays tempérés les infections à influenza virus surviennent typiquement durant les mois d’hiver et sont caractérisées par la survenue brutale d’épidémies de courte durée. Dans les pays tropicaux on peut observer une persistance du virus tout au long de l’année sous forme d’infections sporadiques qui expliquent sans doute la persistance du virus dans le réservoir humain. Des virus précurseurs des virus influenzae humains sont présents dans les réservoirs animaux en particulier les oiseaux aquatiques mais également des mammifères

Les mécanismes de variation des virus grippaux sont intimement liés à leur structure et à la nature de leur ARN polymerase. Il y a deux mécanismes distincts le premier constant le glissement antigénique. L’accumulation de telles mutations permet l’échappement des virus aux anticorps présents dans la population. Ce glissement antigénique est surveillé et pris en compte chaque année pour l’établissement de la composition du nouveau vaccin. Le second mécanisme est la cassure antigénique ne concerne que le virus A et se produit tous les 10-30 ans et est responsable des pandémies..

La stratégie de lutte contre ce fléau grippal repose sur la mise en place d’un réseau de surveillance mondiale et sur les outils thérapeutiques la vaccination et les antiviraux.

De très nombreuses études ont été publiées sur cette vaccination antigrippale (plus de 100 articles sont répertoriés sur les bases de données de la littérature par année). On souligne une très forte hétérogénéité des résultats portant sur l’efficacité et les effets secondaires [1]. Neuzil et coll ont mesuré l’impact de la grippe dans une cohorte d’enfants sains du Tennessee pendant 19 ans. 28% des hospitalisations surviennent pendant les épidémies de grippe, le nombre d’hospitalisation pour grippe pour 10 000 personnes/années est de 467 avant 6 mois , 263 entre 6 et 12 mois et 15 seulement entre 5 et 15 ans [2].

Les premiers vaccins injectables ont été développés par l’armée américaine dans les années 1940. Le vaccin a été introduit en France en 1953. On distingue les vaccins inactivés fragmentés et les vaccins sous unitaires constitués de 2 glycoprotéines de surface du virus hemaglutinine HA et neuraminidase NA. Ces vaccins sont trivalents A H1N1 H3N2 et B.

De nombreux travaux de la littérature confirment l’efficacité de la vaccination avec un taux d’immunisation entre 70 et 90% selon les souches vaccinales et l’âge des patients. Dans une méta-analyse récente de 14 études cas témoin Nguyen van Tam confirme ces données. Chez les volontaires sains la réduction de l’infection est de 70-90%. Chez le sujet âgés la protection moins importante se traduit par une réduction significative du taux d’hospitalisation et de décès par pneumonie et grippe [3]. Govaert et coll ont évalué dans un travail randomisé en double aveugle les effets secondaires de la vaccination antigrippale versus placebo dans une population d’adultes de plus de 60 ans (1806 patients) [4]. Ils ont trouvé une augmentation significative de la réaction locale chez les patients recevant le vaccin par contre pas de variation dans les réactions systémiques.

En France plus de 5% de la population est asthmatique et la grippe affecte 10-15% de la population générale, la population d’asthmatiques concernée est donc conséquente.

Depuis plus de 10 ans les instances pédiatriques anglo-saxonnes et américaines préconisent la vaccination chez les enfants de plus de 6 mois atteints d’un asthme sévère à modéré. Chez l’adulte la vaccination grippale reste absente des recommandations internationales. Mais seulement 10% des enfants sont vaccinés aux USA. En France les recommandations concernent tous les patients atteints d’affections chroniques graves indépendamment de l’âge l’insuffisance respiratoire chronique et la mucoviscidose sont cités pour les pathologies respiratoires par contre l’asthme n’apparaît pas dans les recommandations.

Les études les plus anciennes concernant l’exacerbation de l’ asthme et infection grippale sont très hétérogènes et regroupent de petits effectifs et des taux faibles d’identification virale. Murius Espin et coll rapportent certains de ces travaux qui conduisent à une conclusion assez univoque celle d’un rôle de l’infection virale dans la décompensation d’un asthme et cette étiologie virale augmente si on retient les asthme sévère [5] . Jonhston confirme le rôle des infections virales respiratoires hautes dans les exacerbations d’asthme chez l’enfant scolarisé de 9 à 11 ans (80-85%) [6].

La vaccination chez l’asthmatique devrait être particulièrement recommandée mais la polémique concernant la tolérance et le risque d’exacerbation de l’asthme limite la pratique de ces vaccinations. Chez l’enfant Sugaya et coll ont montré dans un travail non randomisé chez des enfants de 2 à 14 ans une protection vaccinale A ((67,5%) et B (43,7%) et une réduction de 49 % des épisodes de grippe chez les enfants vaccinés [7]. Dans un travail rétrospectif récent Smits conclue également à l’efficacité de la vaccination sur la réduction des épisodes d’infections respiratoires [8].

Le développement d’un vaccin vivant atténué administré par voie nasale représente une approche efficace et intéressante tout particulièrement chez l’enfant. on distingue trois types de virus atténué, la forme la plus stabilisée et la moins réactogène est constitué par le « cold adapted influenza virus »

Un travail récent randomisé en double aveugle chez 4561 adultes dans la vie active confirment l’efficacité vaccinale sur la réduction du nombre de jours de maladie sur l’absentéisme sur la réduction de consommation d’antibiotiques et de visite médicale. Ils évoquent quelques effets secondaires modérés (rhinite, pharyngite). Chez l’enfant Belshe et coll ont évalué l’efficacité de cette vaccination sur une cohorte importante d’enfants. La séroconversion est de 61 à 96 % selon les souches vaccinales et l’efficacité vaccinale de 89 à 94 %. Ils concluent donc à une réduction significative de la morbidité et de la sévérité de la grippe dans la population vaccinée. La seconde année une partie de la cohorte a été revaccinée avec des taux de séroconversion de 82 à 100% et une efficacité clinique de 92% [9]. Des études cliniques devraient voir le jour cette année en France en vue de la mise sur le marché de ce vaccin atténué.

En France la stratégie actuelle de la vaccination grippale est de protéger individuellement les groupes à risques qui concernent les enfants comme les adultes (recommandations 1999). Moins de 1% de la population pédiatrique est vaccinée et l’ensemble du groupe enfants à risque est loin d’être protégé. L’information et l’implication des médecins, du personnel soignant, des kinésithérapeutes principaux acteurs de la prévention vaccinale s’imposent.

1. Carrat F, Valleron A. Le vaccin antigrippal; revue bibliographique. Rev Mal Respir 1994; 11:239-55.
2. Neuzil K, Mellen B, Wright P, et coll. The effect of influenza on hospitalisations, outpatient visits and courses of antibiotics in children. N Eng J Med 2000; 342:1905-9.
3. Nguyen Van Tam J, Neal K. Clinical effectiveness, policies and practices for influenza ans pneumococcal vaccines. Semin Respir Infect 1999; 14:184-95.
4. Govaert TM, Dinant G, Aretz K, et coll. Adverse reactions to influenza vaccine in elderly people:randomised double blind placebo controlled trial. BMJ 1993; 307:988-90.
5. Murris-Espin M, Didier A, Mezghani S, et coll. Grippe et asthme. Rev Mal Respir 1999; 16:9-15.
6. Johnston S, Pattemore P, Sanderson G, et coll. Community study of role of viral infections in exacerbation of asthma in 9-11 years old children. BMJ 1995; 310:1225-8.
7. Sugaya N, Nerome K, Ishida M, et coll. Efficacy of inactived vaccine in preventing antigenically drifted influenza type A and well-matched type B. JAMA 1994; 272:1122--6.
8. Smits A, Hak E, Stalman A, et coll. Clinical effectiveness of conventional influenza vaccination in asthmatic children. Epidemiol Infect 2002; 128:205-11.
9. Belshe R, Mendelman P, Treanor J et coll. The efficacy of live attenuated cold -adapted, trivalent, intranasal influenzavirus vaccine in children. New Engl J Med 1998; 338:1405-12.

Infections persistantes à adénovirus
J. Brouard*, A. Vabret**, S. Gourin**, F. Freymuth**, JF. Duhamel*.
* Service de Pédiatrie, ** Laboratoire de Virologie Humaine et Moléculaire
CHU Caen av. G. Clemenceau - 14033 CAEN CEDEX.

Les adénovirus (AdV) ont typiquement un tropisme respiratoire et digestif, cependant certains sérotypes ont une cible cellulaire et une expression clinique différentes parfois favorisées par une immunodépression. Absorbés à la surface des cellules de l’épithélium respiratoire, ils pénètrent dans les cellules et s’y répliquent. L’atteinte de l’ensemble de l’arbre respiratoire se réalise surtout de proche en proche mais la plupart des infections restent locales dans les voies respiratoires supérieures voire asymptomatiques. Plus rarement l’atteinte tissulaire se fait par voie lymphatique et sanguine. Les AdV sont responsables d’environ 5 % des infections respiratoires aiguës chez l’enfant de moins de 5 ans, et de 10 à 20 % des pneumopathies de l’enfant. Les sérotypes 3,7 et 21 ont une gravité potentielle certaine, ils sont responsables de pneumonies aiguës sévères et sont impliqués significativement dans l’installation de séquelles respiratoires tardives telles les bronchectasies, les bronchiolites oblitérantes et le petit poumon clair unilatéral ou syndrome de McLeod.

Les lésions tissulaires résultent soit directement de l’infection par cytotoxicité, soit indirectement par la réponse inflammatoire et immunitaire. Cette dernière est essentielle. Sur le plan histologique peuvent coexister une atteinte modérée de l’épithélium respiratoire avec vacuolisation, immobilité ciliaire sans réelle cytolyse et une forte réaction inflammatoire avec présence d’infiltrats péribronchiolaires, vasculaires et péri-alvéolaires à prédominance lymphocytaire. L’action majeure de certaines cytokines est évoquée. L’administration préalable d’anticorps anti-TNF? réduit la réponse inflammatoire. Chez l’enfant décédé de pneumopathie à AdV, les TNF-?, IL-6, IL-8 sont décelés dans le sérum ; alors que les formes bénignes les TNF-? et IL-6 ne sont pas détectables. A l’aide de mutants AdV thermosensibles, il est démontré que, dans la pneumonie à AdV, la synthèse des protéines structurales et des virions n’est pas nécessaire au développement des lésions tissulaires. Par contre, les fonctions des gènes précoces sont clairement responsables des mécanismes moléculaires qui induisent les lésions tissulaires ceci même sans réplication virale. La réplication des AdV est limitée dans le tissu lymphatique, qui représente par contre un lieu essentiel de persistance virale. La présence de séquences d’AdV est montrée par PCR ou hybridation in situ chez trois adultes sains sur quatre dans les lymphocytes circulants, chez la moitié d’entre eux dans leur poumon et dans un cas sur trois dans l’épithélium duodénal. Lors de la réplication de l’AdV se déroulent deux étapes successives : celle précoce survenant avant la réplication de l’ADN génomique et celle tardive débutant en même temps que cette dernière. Les gènes précoces sont lus dès le début de l’infection (E1A, E1B, E2A, E2B, E3, E4). Le gène E1A est le premier transcrit et les protéines correspondantes contrôlent la transcription des autres gènes précoces. Les protéines des gènes E1 et E3 jouent un rôle important dans l’établissement de l’infection lymphocytaire latente à AdV et l’échappement des AdV aux réponses inflammatoires et immunitaires de l’hôte. Ces protéines agissent en inhibant les deux actions antivirales du TNF-?, sur le blocage de la réplication virale et la mort des cellules infectées. Les protéines du gène E1A sont exprimées dans le poumon, elles sont capables de provoquer une dysrégulation majeure de la synthèse des cytokines avec augmentation de l’expression de l’ARN messager de la molécule d’adhésion ICAM-1 et de l’IL-8 et que ceci implique le facteur de transcription NF-?B.

Par des observations in vivo et in vitro qui démontrent que l’infection adénovirale latente puisse être associée avec la persistance d’une inflammation à bas bruit dans le parenchyme pulmonaire, il est évoqué un lien de causalité dans l’initiation et le développement de la bronchite chronique obstructive. De même l’inflammation induite par la fumée de tabac est amplifiée chez les sujets emphysémateux par la présence latente du gène E1A et les protéines adénovirales exprimées sur les cellules alvéolaires. Chez l’enfant, les données sont plus fragmentaires, une équipe concluait que l’infection persistante ou latente adénovirale pouvait contribuer à la pathogénie des asthmes corticorésistants. Récemment, une étude rapporte l’implication possible de l’AdV dans le développement de la dysplasie bronchopulmonaire du prématuré.

Le diagnostic d’infection respiratoire à AdV repose sur la mise en évidence directe du virus ou de ses constituants dans les voies aériennes. La détection de cellules spécifiquement infectées par immunofluorescence signe l’atteinte virale de l’épithélium. Mais cette méthode manque de sensibilité. Les méthodes d’amplification moléculaire permettent une amélioration de celle-ci mais la détection de séquences d’AdV ne traduit pas forcément une infection virale active. Cependant, celle-ci n’est pas indispensable pour initier et entretenir une inflammation persistante des voies respiratoires inférieures.

La Fibroscopie bronchique en pneumoologie pédiatrique
Enquête multicentrique sur les pratiques en 2001
P. LE ROUX 1, B. MARSHALL 2, J. DE BLIC 3,
et le CCPA (Club de Pneumologie Pédiatrique et Allergologie).

1 : Service de Pédiatrie,
2 : Service de l'Information Médicale, Groupe hospitalier, 76 LE HAVRE
3 : Service de Pneumologie pédiatrique, Hôpital Necker Enfants Malades, 75 PARIS

Le Club de Pneumologie Pédiatrique et Allergologie a mené une enquête sur la pratique de la fibroscopie pédiatrique par les Pneumo-Pédiatres. Tous les membres du CPPA ont reçu le questionnaire. Les objectifs étaient de connaître l'état des pratiques chez les Pneumo-Pédiatres et de pouvoir élaborer dans une démarche d'accréditation une feuille d'information et de consentement type.

Résultats

Nous avons identifié 35 centres pédiatriques réalisant des fibroscopies bronchiques en pédiatrie (33 en France, 1 au Maroc, 1 en Belgique). Ces centres ont réalisé 3 886 fibroscopies en 2001 et déclarés 11 462 examens pratiqués dans les 3 dernières années. Soixante cinq pneumo-pédiatres pratiquent des fibroscopies.

Une feuille d'information est remise dans 51% des cas, le plus souvent pour la fibroscopie réalisée en ambulatoire et programmée. Un consentement écrit est recueilli dans 43% des cas, feuilles validées dans aucun des centres par un comité d'éthique.

Les fibroscopies sont réalisées dans 54% des cas dans un bloc opératoire ; les salles d'endoscopies (hors bloc) sont partagées avec les Gastroentérologues dans 20% des centres. Dans 47 % des cas, les fibroscopies sont réalisées en ambulatoire. Le jeûne avant examen est en moyenne de 5,6 ± 1,9 heures ( extrêmes : 3-8 h).

Une radio de thorax est réalisée dans 91% des cas ; hémogramme et TP dans 34%. Une voie d'abord veineuse est instituée dans 58% des cas de manière systématique et parfois dans 29 %.

La moitié des fibroscopies est réalisée sous anesthésie générale (51%).

Pour les centres qui ne pratiquent pas l’anesthésie générale, la prémédication est réalisée avec : l'Atropine dans 43% des centres et le Midazolam dans 69%.

Pour les fibroscopies hors AG, le MEOPA (Kalinox®) est utilisé systématiquement dans 28% des centres et jamais dans 51%. L'âge minimum d’utilisation est en moyenne de 17 mois (0- 48 mois).

Dans 83%, l'introduction du fibroscope est nasale.
La surveillance pendant l'examen : scope 71%, Sa O2 94% ; au décours : scope 53%, Sa O2 : 93%. La surveillance (en moyenne) dure 1heure et demi (0 - 2) en salle de réveil, et 4 heures et demi (2-12) en service pédiatrique ; avec un jeûne post examen de 2 heures(1-4). Le retour à domicile a lieu après 4 heures (1-12 ). L'évaluation de la douleur pendant l'examen est pris en compte dans 23% des centres et 43% après. Les effets indésirables sont majoritairement non colligés après le retour à domicile (88%). Pendant l'examen, toux et désaturation sont rapportées respectivement dans 27 et 18% (à noter 3 pneumothorax). Les seuils et les durées de désaturation ne sont pas précisés.
Les examens ont lieu avec Vidéo dans 63% des centres.
Le nombre d’aide lors des examens est de 1,8 ± 0,7.
Le lavage des fibroscopes est le plus souvent "manuel" (22 centres), machine (15 centres). L'eau filtrée est utilisée dans 20 centres et l’eau stérile par les autres. La désinfection est faite avec le glutaraldehyde dans la plupart des centres, 9 centres utilisent l’acide peracétique. Les modalités de désinfection sont validées par les CLINS dans 83% des centres.
Une astreinte de fibroscope est déclarée effective dans 10 centres. Le nombre d’endoscopistes par centre est de 1,9 ± 1,1 (extrêmes : 1 – 5 ).

Le parc de fibroscope est surtout de 114 appareils, dont la moitié sont des BF 3,6 ; avec une ancienneté moyenne de 5 ans.

La population fibroscopée est surtout des enfants de moins de 2 ans (41% en moyenne) ; les 2 à 6 ans représentent 32% ; les 6 - 12 ans, 17%, et les plus de 12 ans 10%.

Les indications sont très variables selon les équipes (CHU de référence, ...). Le wheezing, la suspicion de corps étranger et le "foyer persistant" sont les 3 indications principales.

Le nombre de fibroscopies réalisées par centre en 2001 varie de 6 à 360 (moyenne : 114 ± 110).
Sur 3 ans, les chiffres par centre sont compris entre 15 * et 1204.

Un groupe pilote doit proposer prochainement une feuille d'information et de consentement, validée par le CPPA.

* centre ouvert en 1998

Centres ayant participé à l’étude : Amiens, Angers, Besançon, Bordeaux, Bruxelles, Chalons en Champagne, Cholet, Clermont Ferrand, Créteil, Dijon, Grenoble, Le Havre, Lens, Lille CHU, Lille Saint Antoine, Lyon, Marseille, Meaux, Montpellier, Nantes, Nice CHU, Nice Lenval, Nimes, Paris Necker, Paris Trousseau (2 centres), Rabat, Rennes, Rouen, Saint Etienne, Saint Nazaire, Strasbourg, Toulouse et Tours.
Remerciements aux centres n’effectuant pas de fibroscopies mais ayant répondu aux questionnaires.

CPPA Conçue et réalisée par: Michel GodardTop
Date de création: 21 juillet 2002    MàJ:  27-Oct-2006
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