Existe-t-il des gènes candidats à l'allergie ?

Pascal Demoly , Jean Bousquet, Philippe Godard
François-Bernard Michel

Maladies Respiratoires Hôpital Arnaud de Villeneuve, 34295 Montpellier Cedex 5
Tel : (33) 67 33 61 27. Fax (33) 67 04 27 08

Résumé de la communication du Docteur Demoly.       XXème Journée Scientifique
Paris, le 29 Mars 1996
Traduction (partielle) en : | Anglais/English |  :-)

Le facteur de risque le plus important prédisposant au développement d'un asthme est de loin l'existence d'autres cas familiaux. Avoir au moins un parent asthmatique multiplie le risque d'être soit même asthmatique par deux. Ainsi il existerait "un ou plus vraisemblablement des gènes de l'asthme et de l'atopie". Quelle que soit la maladie supposée héréditaire, la stratégie dans la détection de facteurs génétiques repose sur les études de prévalence familiale, de jumeaux, de marqueurs génétiques et les études animales. Dans l'asthme allergique, les marqueurs génétiques sont ceux de la réponse immune, spécifique ou non spécifique de l'allergène. Mais ce syndrome multifactoriel est tellement hétérogène, qu'il n'est pas surprenant d'observer des résultats d'études variables selon la définition choisie pour caractériser le phénotype asthme.

ALLERGIES ET ATOPIE

Les facteurs endogènes ou constitutionnels qui régisse l'asthme sont le plus souvent le reflet du patrimoine génétique de l'individu. Ainsi, le terrain atopique est le principal facteur causal de l'asthme ; 80 à 90% des enfants et 25 à 50% des adultes asthmatiques ont des tests cutanés positifs. Alors que l'allergie est un mécanisme physiopathologique, l'atopie désigne des allergies à caractère héréditaire correspondant à une réactivité immunologique particulière à immunoglobulines E (IgE) de certains sujets qui se sensibilisent par voie muqueuse vis-à-vis d'allergènes de l'environnement. L'asthme intrinsèque (classiquement non allergique), pourrait être également lié à une production excessive d'IgE, stigmate biologique qui sous-tend le diagnostic d'asthme extrinsèque (allergique) [1]. Les différences physiopathologiques entre ces deux entités ne sont en effet pas claires, et dans un cas comme dans l'autre il existe une concentration familiale. L'incidence familiale oscille entre 40 et 65% dans les familles d'allergiques alors que les pourcentages obtenus dans les groupes témoins non allergiques varient de 7 à 27% [2].

GENETIQUE DE L'ASTHME ET DE L'ATOPIE

• Les études familiales
  
  Cooke et Vander Veer [3] ont réalisé en 1916 la première étude génétique sérieuse. A partir de 504 familles, ces auteurs concluèrent que la "tendance à la sensibilisation" était transmise sur un mode mendélien autosomique dominant. A partir de 1950-1960, la "théorie multifactorielle" a remplaçé la "théorie monogénique". L'étude de Tips [4] en 1954 sur 99 familles suggérait le contrôle de plusieurs gènes, chacun transmis selon un mode mendélien récessif autosomique. Les études utilisant une définition clinique de l'atopie ne sont donc pas concordantes. Cette définition ne détecte en effet que 30% des sujets atopiques. Il semble cependant exister des facteurs génétiques indépendants dans l'asthme et dans l'atopie.

  Les résultats des études fondées sur l'élévation du taux des IgE sériques totales ne sont pas concordants non plus, peut-être parce que certains sujets réellement atopiques ont un taux bas d'IgE totales [1]. Gerrard en 1978 [5] retrouvent par exemple une transmission monogénique autosomique récessive, pour les sujets "forts répondeurs" (taux élevés d'IgE totales sériques) avec de vraisemblables influences polygéniques. Cookson et Hopkin en 1988 [6] ont montré que l'atopie se transmet selon un mode héréditaire autosomique dominant maternel alors que les études de Martinez à Tucson [7] et de Meyers et Postma en 1994 [8] retrouvent l'influence de plusieurs gènes dont un gène majeur transmis selon un mode respectivement autosomique codominant et autosomique récessif.

  L'hyperréactivité bronchique (HRB) qui, pour certains, caractérise l'asthme, n'est pas toujours présente, varie au cours de l'évolution de la maladie et est constatée chez 3 à 5% des sujets normaux ainsi que dans diverses autres pathologies. Enfin, elle se mesure de diverses manières (méthacholine, histamine, exercice…) laissant supposer qu'il n'existe pas une mais des HRB. Longo et coll. [9] testant l'HRB cholinergique de 50 parents (non asthmatiques) d'enfants asthmatiques et de 70 parents (non asthmatiques) d'enfants non asthmatiques, constatèrent que 50% des parents ont, dans le premier cas, un index de bronchoconstriction de type asthmatique, contre 10% dans la deuxième éventualité. Les auteurs suggèraient un mode de transmission autosomique dominante de cette HRB.

  Des études familiales couplées à des études de génétiques moléculaires sont en cours dans différents pays du monde : en France (étude EGEA), en Allemagne, en Australie, aux Etats-Unis (NIH), au Canada et aux Pays-Bas.

• Les études de jumeaux

  La concordance clinique de l'atopie chez les jumeaux monozygotes (19%), génétiquement identiques, est supérieure à celle des jumeaux dizygotes (4,8%) [10]. Les résultats varient là encore selon la définition adoptée de l'asthme ou de l'allergie. Les études permettent de retrouver globalement le rôle majeur de l'hérédité dans la transmission de l'atopie, le contrôle de la réponse à IgE et l'HRB. Ce rôle de l'hérédité est par ailleurs modeste dans l'expression clinique de l'allergie et dans la sensibilité à tel ou tel allergène (les facteurs environnementaux prédominent ici sur les facteurs génétiques).

• Les gènes candidats
  • Les gènes de la réponse immune spécifique de l'allergène
    De nombreuses études épidémiologiques ont enregistré un déséquilibre de liaison entre un type particulier HLA de classe II et la sensibilisation à un allergène purifié chez les sujets monosensibilisés à réponse IgE totales faible. Ainsi, les réponses biologiques (à IgE ou IgG) à Amb a V (antigène du pollen d'Ambrosia artemisiifolia ou ambroisie naine) et Lolium perennae sont fortement associées à l'haplotype HLA DR2/DW2, et HLA-DR3 respectivement [11]. Lorsque la définition de l'allergie est uniquement clinique ou biologique (élévation des IgE totales), les résultats obtenus sont par contre très discordants. Les intérêts, limites et nouvelles perspectives de ces études seront discutés.
    Une association a été retrouvée entre des marqueurs au niveau de la chaîne alpha du récepteur T des lymphocytes (TCR, localisée sur le chromosome 14) et la sensibilisation à Der p I (allergène majeur de Dermatophagoides pteronissimus), Fel d I (allergène majeur du chat) et aux graminés, à partir de familles informatives anglaises et australiennes [12].
  • Les gènes de la réponse IgE
    Les gènes dont les produits régulent la synthèse des IgE ne sont pas liés au système HLA. De façon simplifiée, l'interleukine 4 (IL-4) contrôle positivement cette synthèse et l'interféron gamma (IFN-g) bloque l'action de l'IL-4. Le gène de l'IL-4, localisé sur le chromosome 5q est donc, en génétique "classique" un gène candidat de l'atopie, d'autant plus qu'il est étroitement associé à d'autres gènes impliqués dans la physiopathologie de l'asthme, comme l'IL-5 (cytokine inflammatoire sécrètée localement au sein de l'épithélium respiratoire des sujets asthmatiques, recrutant et activant les éosinophiles).
    Ces études de liaison reposent sur l'analyse de la ségrégation à la méïose d'allèles de loci différents dans des familles porteuses de la maladie et sur la mise en évidence du locus morbide (souvent inconnu) ségrégeant avec un marqueur génotypique connu. L'identification de loci polymorphes disséminés tout le long du génome et plus particulièrement des polymorphismes de restriction (RFLP ou Restriction Fragment Lengh Polymorphism) a révolutionné la génétique moléculaire notamment en matière de génétique de l'asthme et de l'atopie. A partir d'une définition biologique de l'atopie et de 20 familles informatives, Cookson et Hopkin ont localisé en 1989 un gène sur le chromosome 11q12.13 [13]. La chaîne bèta du récepteur de forte affinité aux IgE est localisée dans cette région et une mutation (Leu181/Leu183) serait retrouvée chez 4,5% des sujets atopiques étudiés. Ce travail reste très débattu, une seule équipe retrouvant un lien génétique entre des marqueurs sur ce gène et l'HRB, avec ou sans atopie [14]. Marsh D et coll. [15] ont décrit une association entre des marqueurs en 5q31.1 et le phénotype asthme à partir de 11 familles Amish. Cette étude a été confirmée par 3 autres équipes mais pas par 2 autres. De plus, des liens génétiques identiques ont été retrouvés entre ces marqueurs et l'HRB [16]. Un gène candidat, transmis selon un mode récessif autosomique, serait ainsi situé proche des gènes de l'IL4/IRF1, l'IL-9 et les marqueurs D5S393/399. Six millions de paires de bases ont été clonées et les études de marche sur le gène débutées. D'autres auteurs ont directement recherché des mutations de gènes candidats chez les asthmatiques, mutations ainsi plus fréquemment retrouvées dans les régions promotrices de l'IL-4, l'IL-3, l'IL-9 et les régions codantes du récepteur ß2-adrénergique (également localisé sur le chromosome 5).

CONCLUSION

Le développement et la confirmation de tels travaux (notamment dans la population générale) permettront d'envisager l'avenir des recherches dans la génétique de l'asthme et des allergies en termes de recherche fondamentale, de prévention et de thérapeutique (nouveaux médicaments, thérapie génique). L'asthme et l'atopie étant des maladies hétérogènes, plusieurs gènes sont vraisemblablement impliqués et notamment d'autres gènes de la réponse IgE (spécifiques ou non), d'éventuels gènes de l'HRB, de la spécificité tissulaire (molécules d'adhésion...) ou encore des gènes de la réponse cellulaire. L'étape finale consistera à modéliser l'interaction de l'ensemble de ces facteurs génétiques avec les facteurs non génétiques (environnement...) qui conduisent au phénotype asthme [17].

REFERENCES

1- Burrows B., Martinez F.D., Halonen M.M., Barbee R.A., Cline M.G. N. Engl. J. Med. 1989, 320, 271-7.
2- Charpin D. Encycl. Méd. Chir., Paris, Poumon, 6039 A20; 6-1984.
3- Cooke R.A., Van der Veer A. J. Immunol. 1916, 1, 201-305.
4- Tips R.L. Am. J. Hum. Genet. 1954, 6, 328-43.
5- Gerrard J.W., Rao D.C., Morton N.E. Am. J. Hum. Genet. 1978, 30, 46-58.
6- Cookson W.O.C.M., Hopkin J.M. Lancet, 1988, ii, 86-8.
7- Martinez F.D., Holberg C.J., Haloney M., Morgan W.J., Wright A.L., Taussig L.M. Am. J. Hum. Genet. 1994, 55, 555-65.
8- Meyers D.A., Postma D.S., Panhuysen C.I.M., Xu J., Amelung P.J., Levitt R.C., Bleeckers E.R.Genomics, 1994, 23, 464-70.
9- Longo G., Strinati R., Poli F., Fumi F. Am. J. Dis. Child. 1987, 141, 331-4.
10- Edfors-Lubs M.L. - Acta. Allergol. 1971, 26, 249-85.
11- Marsh D.G., Meyers D.A., Bias W.B. N. Engl. J. Med. 1981, 305, 1551-9.
12- Moffatt M.F., Hill M.R., Cornelis F. et coll. Lancet, 1994, 343, 1597-600.
13- Cookson W.O.C.M., Sharp P.A., Faux J.A., Hopkin J.M. Lancet, 1989, i, 1292-5.
14- Van Herwerden L., Harrap S.B., Hong Z.Y.H., et coll. Lancet, 1995, 346, 1262-5.
15- Marsh D.G., Neely J.D., Breazeale D.R., et coll. Science, 1994, 264, 1152-6.
16- Postma D.S., Bleecker E.R., Amelung P.J., et coll. N. Engl. J. Med. 1995, 333, 894-900.
17- Demoly P., Bousquet J., Godard Ph., Michel F.B. Presse Méd., 1993, 22, 817-21.

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Date de création: 29 Mars 1996- Dernière mise à jour: 21/07/98
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