Congress Sponsors Search Write About màj : 21/07/98

Publié dans la revue Souffle, N° 23 - Septembre 1997 reproduit pour Asmanet avec l'aimable permission des Editions Imothep Médecine Sciences IMOTHEP (at) easynet.fr L'ASTHME : à la recherche des gènes… Pascal Demoly, François-Bernard Michel, Clinique des maladies respiratoires, Hôpital Arnaud-de-Villeneuve, 34295, Montpellier Cedex 5. (see also abstracts/reports on the 4th ENFUMOSA meeting at http://www.asmanet.com/enfumosa/enfumich.html and Pascal Demoly communication abstract : Existe-t'il des gènes candidats à l'allergie ? ) Traduction (partielle) en : | Anglais/English |  :-) Ce que l'on soupçonnait fortement est désormais confirmé : l'asthme et les manifestations qui lui sont associées (hyperréactivité bronchique et atopie) sont contrôlés par la génétique. L'asthme est une maladie hétérogène dont l'expression clinique est vraisemblablement dictée par l'effet cumulé de plusieurs gènes (l'effet d'un gène unique étant certainement modeste) dans des conditions environnementales particulières. Il semble même exister des facteurs génétiques indépendants dans l'asthme, l'hyperréactivité bronchique et l'atopie. Les gènes liés à l'asthme et aux phénotypes associés (hyperréactivité bronchique- HRB - et atopie)   Régions chromosomiques Gènes candidats Phénotypes associés Equipes/années         1q21.23 Fc Rla g IgE totales, HRB Holgate 1996 4   HRB Cookson 1996 5q31.1-q33 IL4 IgE totales Marsh 1994   IL9, IL4 IgE totales Holgate 1996     Asthme Meyers 1994   HRB   Postma 1995 6p21.3 HLA-D IgE spécifiques Marsh 1981   TNFa IgE totales, HRB Holgate 1996     IgE totales Cookson 1996 7   IgE totales, atopie Cookson 1996 9q22 IFNa IgE totales, HRB Holgate 1996 11q13 Fce Rlb IgE totales, HRB Holgate 1996   Fce Rlb Atopie Cookson 1994   Fce Rlb Asthme, HRB Van Herwerden 1995 12q22.24 IFNg IgE totales, HRB Holgate 1996   IFNg IgE totales, Asthme Marsh 1996 13   IgE totales, atopie Cookson 1996 14q11.1 TCRa IgE spécifiques Cookson 1994 16p12.1-12.2 IL4R IgE totales, HRB Holgate 1996     IgE totales, HRB Cookson 1996 19q13.3 FceRII IgE totales, HRB Holgate 1996 19q13.3-13.4 IL11 IgE totales, HRB Holgate 1996 22q13 IL2R IgE totales, HRB Holgate 1996 En italiques figurent les résultats qui demandent confirmation

   Dans un travail prospectif sur 20 ans réalisé auprès de 1 177 enfants, Burrows et coll. (1) ont montré que le risque de développer un asthme est d'autant plus important qu'il existe un antécédent familial d'asthme au premier degré. Ainsi, 11,5 % des enfants sans parents asthmatiques ont développé un asthme alors que c'est le cas d'un enfant sur trois si l'un des parents est asthmatique et d'un sur deux si les deux parents le sont.

Cette étude confirme que le facteur de risque le plus important prédisposant au développement d'un asthme est de loin l'existence d'autres cas familiaux.

Une hétérogénéité clinique corrélée à l'hétérogénéité génétique
Il existe une interaction probable de plusieurs gènes dits de susceptibilité avec des facteurs environnementaux et l'hétérogénéité clinique des manifestations de l'asthme reflète vraisemblablement leur hétérogénéité génétique. Le diagnostic d'asthme est clinique : aucun signe ni test ne sont spécifiques. Des marqueurs de la maladie ont donc été définis pour réaliser les études d'épidémiologie génétique. Ils associent l'histoire clinique de l'asthme, l'hyperréactivité bronchique (HRB) et l'atopie (dont la définition varie également selon les auteurs : tests cutanés d'allergie positifs, augmentation des IgE sériques, histoire clinique évocatrice...). Asthme, atopie et HRB sont intriqués, ce qui rend les études d'épidémiologie génétique particulièrement difficiles. Les travaux de Sears et coll. (2) ont démontré un lien statistique étroit entre la prévalence de l'asthme, de l'HRB (à la métacholine) et le taux sérique des IgE totales.

1916-1996 : de l'épidémiologie génétique à la génétique moléculaire
Les résultats des études d'épidémiologie génétique sont variables selon la définition choisie pour caractériser les phénotypes. A partir de 504 familles, Cooke et Van der Veer (3) concluent dès 1916 que la " tendance à la sensibilisation " est transmise selon un mode mendélien autosomique dominant. D'autres auteurs ont soit confirmé ce mode de transmission monogénique, soit retrouvé l'influence de plusieurs gènes, chacun transmis selon un mode mendélien autosomique récessif ou dominant (4). Les études familiales se poursuivent actuellement dans différents pays (en France avec l'étude EGEA) et sont complétées par des études de génétique moléculaire.

1997 : de nombreux gènes candidats mais encore peu d'élus
En 1997, seules certaines régions des chromosomes ont été localisées et les gènes réellement responsables restent à découvrir quelque part dans ce matériel génétique (tableau 1). Grâce à l'utilisation de marqueurs géniques connus, distribués de façon aléatoire le long du génome ou localisés autour de gènes candidats, ces gènes de susceptibilité à l'asthme et à l'atopie ont pu être approchés. On différencie les gènes de la réponse immune spécifique et ceux de la réponse IgE.

Les gènes de la réponse immune spécifique
Les sujets atopiques sont sensibles à différents allergènes. La présentation de l'allergène aux lymphocytes par les cellules présentatrices de l'antigène fait intervenir les molécules HLA de classe II et le récepteur T (TCR) : ces molécules (HLA et TCR) sont logiquement des gènes candidats. De nombreuses études épidémiologiques ont enregistré un déséquilibre de liaison entre un sérotype particulier HLA de classe II et la sensibilisation à un allergène purifié chez les sujets monosensibilisés à réponse IgE totales faible. Ainsi, les réponses biologiques (à IgE ou IgG) à Ambrosia artemisiifolia et Lolium perennae sont respectivement fortement associées à l'haplotype HLA DR2/Dw2 et HLA-DR3 (5). Le locus HLA de classe II, situé sur le chromosome 6 (6p21-23), est très polymorphe, en particulier au niveau de zones importantes pour la liaison avec l'allergène. La façon dont le locus HLA de classe II régule la réponse immune de l'homme demeure obscure. Les études d'immunogénétique moléculaire en cours tentent de préciser les régions géniques en 6p21-23 potentiellement impliquées dans la réponse à des allergènes précis ; jusqu'à présent, elles n'ont pas toujours permis de mettre en évidence d'associations significatives.
Une association a par ailleurs été retrouvée entre des marqueurs au niveau de la chaîne alpha du TCR des lymphocytes (localisée sur le chromosome 14) et la sensibilisation aux allergènes majeurs de Dermatophagoides pteronissimus, de chat et aux graminées (6).

Les gènes de la réponse IgE
Les gènes dont les produits régulent la synthèse des IgE ne sont pas liés au système HLA. De façon simplifiée, l'interleukine 4 (IL4) contrôle positivement cette synthèse et l'interféron gamma (IFNg) bloque l'action de l'IL4. Le gène de l'IL4, localisé sur le chromosome 5q, est donc un gène candidat de l'atopie, d'autant plus qu'il est étroitement associé à d'autres gènes impliqués dans la physiopathologie de l'asthme, comme l'IL13 ou l'IL5 (cytokine inflammatoire recrutant et activant les éosinophiles).

A partir d'une définition biologique large de l'atopie et de 20 familles informatives, Cookson et Hopkin ont localisé en 1989 un gène sur le chromosome 11q12-13 (7). La chaîne bêta du récepteur de forte affinité aux IgE (Fce RI-ß) est localisée dans cette région et un lien statistique entre atopie et FceRI-ß a été retrouvé. Une mutation de la leucine en position 181 en isoleucine (variant FceRI-ß/Leu181) a été retrouvée chez 4,5 à 15,3 % des sujets atopiques étudiés (8). Elle est transmise selon un mode maternel et est fortement asssociée au phénotype atopie. Cette transmission pourrait s'expliquer par l'absence d'expression de l'allèle paternel ou par l'influence maternelle in utero sur la maturation thymique des lymphocytes de l'enfant. Ces travaux, longtemps controversés, ont pu être récemment confirmés (9-11). L'hétérogénéité clinique et génétique de l'asthme et l'exposition différente aux facteurs environnementaux des sujets étudiés pourraient expliquer une telle discordance. Ainsi, Collée et coll. (11) ont retrouvé ce lien entre le phénotype asthme allergique et des marqueurs sur le chromosome 11q13 sans lien avec FceRI-ß et sans mode de transmission maternel. D'autres gènes en 11q13 seraient donc impliqués.

Marsh et coll. (12) ont décrit, à partir de l'étude de 11 familles amish, une association entre des marqueurs en 5q31.1 et la présence d'un taux élevé d'IgE sériques. Cette étude a été confirmée et précisée par d'autres équipes. Le travail de Postma et coll. (13) apporte des informations complémentaires en retrouvant un lien génétique entre l'HRB (à l'histamine) et ces marqueurs. Un gène candidat serait ainsi situé proche des gènes de l'IL4, l'IL13, l'IL5, l'IRF1 (interferon releasing factor 1) et l'IL9. Six millions de paires de bases ont été clonées et les études, fastidieuses, de marche sur le gène ont débuté.

L'étape finale consistera à modéliser l'interaction de l'ensemble de ces facteurs génétiques avec les facteurs environnementaux qui conduisent aux phénotypes asthme et atopie. La confirmation et l'extension de tels travaux à des échantillons de la population générale permettront d'envisager l'avenir des recherches dans la génétique de l'asthme et de l'atopie à la fois en termes de recherche fondamentale, de traitement et de prévention.

BIBLIOGRAPHIE

Ref (1): B. Burrows, M.G. Cline, M.D. Lebowitz. The relationship between parental and children's serum IgE and asthma. Am J. Respir. Crit. Care Med., 1995 ; 152 : 1497-500.(partial abstract from http://www.healthy.net/library/search/medline.htm )

Author : Burrows B; Martinez FD; Cline MG; Lebowitz MD
Address : Respiratory Sciences Center, University of Arizona College of Medicine, Tucson 85724, USA.
Source : Am J Respir Crit Care Med, 152(5 Pt 1):1497-500 1995 Nov
Abstract : This paper examines the familial aggregation of physician-diagnosed asthma in relation to the age- and sex-standardized total serum IgE levels of children and their parents in a sample of the general population in Tucson, Arizona, that has been followed in a longitudinal study for over 20 yr. There were 591 nuclear families containing 1,177 children who provided information about the presence or absence of a physician diagnosis of asthma. The serum IgE data were less complete: both parents and one or more of their children in 251 of the nuclear families, containing 468 children, had serum IgE levels measured. There was a very strong tendency for asthmatic patients to have asthmatic children, but only a small part of this appeared to be related to the familial aggregation of total serum IgE. In the absence of an asthmatic parent, there was a slight but significantly higher prevalence of asthma in children of whom both parents had IgE levels in the highest tertile. Very high rates of children's asthma depended on there being an asthmatic parent who also had at least moderate levels of serum IgE. It was also shown that asthmatic children have considerably higher total IgE levels than would be expected on the basis of their parents' IgE levels alone. The data appear compatible with several familial-aggregation hypotheses and a strong environmental influence determining which children are likely to develop asthma....

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Ref (2): M.R.Sears, B. Burrows, E.M. Flannery, G.P. Herbison, C.J. Hewitt, M.D. Holdaway. Association of asthma with serum IgE levels and skin test reactivity to allergens. N. Engl. J. Med., 1989 ; 20 : 271-277.. (partial abstract from http://www.healthy.net/library/search/medline.htm )

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Ref (3): R.A. Cooke, A. Van der Veer. Human sensitization. J. Immunol., 1916 ; 1 : 201-305.. (partial abstract from http://www.healthy.net/library/search/medline.htm )

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Ref (4): P. Demoly, D. Jaffuel, J. Bousquet, P. Godard, F.B. Michel. Epidémiologie et génétique de l'asthme. II – Aspects génétiques de l'épidémiologie de l'asthme et de l'atopie. Rev. Mal. Respir., 1997 : sous presse.(partial abstract from http://www.healthy.net/library/search/medline.htm )

Author : Demoly P; Jaffuel D; Bousquet J; Godard P; Michel FB
Address : Service des Maladies Respiratoires, Hôpital Arnaud-de-Villeneuve, Montpellier.
Source : Rev Mal Respir, 13(6):547-53 1996 Dec
Abstract : Asthma is regarded as a disease with a complex interaction between genetic and environmental factors. Since the end of the 1970s and during the 80s the world has seen an increase in the prevalence, morbidity and mortality linked to asthma. The rapidity of progress of this phenomenon means that it cannot be explained only by modification of genetic factors and stresses the preponderance of exogenous factors. The purpose of this review is to examine the epidemiological knowledge of these environmental factors and of the genetic factors in asthma in order to underline how these genetic and exogenous factors interact and modulate the occurrence of the asthmatic disease. In the first part of this general review we discussed the epidemiology of asthma in terms of prevalence, incidence, mortality, cost and socio-professional and scholastic repercussions and underlined for each environmental factor its causal role and/or exacerbation in asthma as well as its contribution in the increased prevalence and severit y of asthma. In the second part of this general view we touch on the epidemiological knowledge of the genetics of asthma and of atopy.

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Ref (5): D.G. Marsh, D.A. Meyers, W.B. Bias. The epidemiology and genetics of atopic allergy. N. Engl. J. Med., 1981 ; 305 : 1551-1559.(partial abstract from http://www.healthy.net/library/search/medline.htm )

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Ref (6): M.F.Moffatt, M.R. Hill, F. Cornelis and al. Genetic linkage of T-cell receptor alpha/delta complex to specific IgE responses. Lancet. 1994 ; 343 : 1597-1600.(partial abstract from http://www.healthy.net/library/search/medline.htm )

Author : Moffatt MF; Hill MR; CornÍelis F; Schou C; Faux JA; Young RP; James AL; Ryan G; le Souef P; Musk AW; et al
Address : Nuffield Department of Clinical Medicine, John Radcliffe Hospital, Headington, Oxford, UK.
Source : Lancet, 343(8913):1597-600 1994 Jun 25
Abstract : IgE responses to inhaled proteins underlie the clinical syndrome of allergic (atopic) asthma and rhinitis. We have investigated genetic linkage between specific IgE reactions to highly purified major allergens and the T-cell receptor (TCR) alpha and beta gene complexes on chromosome 14 and 7, respectively. Antigens tested included highly purified proteins from the housedust mite Dermatophagoides pteronyssinus, the domestic cat and dog, grass pollen, and the mould Alternaria alternata. Affected sibling-pair methods were used in two independent sets of families, one in the UK and one in Australia. No linkage of IgE serotypes to TCR-beta was detected, but significant linkage to TCR-alpha was seen in both family groups. For several of the IgE phenotypes investigated (positive responses to whole allergen sources or purified antigens or serum IgE above the 70th percentile in the population) the affected sibling-pairs showed significant sharing of TCR-alpha microsatellite alleles from both parents. The results show that a gene (or genes) in the TCR-alpha region modifies specific IgE responses.

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Ref (7): W. Cookson, P.A. Sharp, J.A. Faux, J.M. Hopkin. Linkage between immunoglobulin E responses underlying asthma and rhinitis and chromosome 11q. Lancet, 1989 ; 333 : 1292-1295.(partial abstract from http://www.healthy.net/library/search/medline.htm )

Author : Cookson WO; Sharp PA; Faux JA; Hopkin JM
Address : Osler Chest Unit, Churchill Hospital, Oxford.
Source : Lancet, 1(8650):1292-5 1989 Jun 10
Abstract : Family studies of IgE responses to common inhaled antigens have suggested dominant inheritance of atopy. Molecular genetic linkage analysis was used to confirm this proposal. In seven families the transmission of atopy was linked, with a maximum lod score of 5.58, to a DNA polymorphism defined by p lambda MS.51, which confirms dominant inheritance and assigns the gene locus to chromosome 11.

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Ref (8): M.R. Hill, A.L. James, J.A. Faux, et al. : FceRI-ß polymorphism and risk of atopy in a general population sample. B.M.J., 1995 ; 311 : 776-779.(partial abstract from http://www.healthy.net/library/search/medline.htm )

Author : Hill MR; James AL; Faux JA; Ryan G; Hopkin JM; le Söuef P; Musk AW; Cookson WO
Address : Nuffield Department of Clinical Medicine, University of Oxford, John Radcliffe Hospital.
Source : BMJ, 311(7008):776-9 1995 Sep 23
Abstract :
OBJECTIVE--To establish the prevalence of Fc epsilon RI-beta polymorphisms Leu181 and Leu181/Leu183 on chromosome 11q13 in the general population and to examine whether when maternally inherited they confer a risk of atopy. DESIGN--A population based survey for measures of atopy (skin prick test reactions, specific IgE titres, total serum IgE concentration), bronchial hyperresponsiveness, and carriage of Fc epsilon RI-beta Leu181 and Leu181/Leu183. SETTING--The rural coastal town of Busselton, Western Australia. SUBJECTS--1004 members of 230 two generation families identified through adults aged under 55. RESULTS--Fc epsilon RI-beta Leu181/Leu183 was identified in 45 subjects (4.5%). All 13 children who had inherited the variant maternally were atopic. Six had asthma and nine rhinitis. The odds ratio of a positive skin prick test reaction to house dust mite or grass pollen in these children compared with the other 523 children was 7.37 (95% confidence interval 1.62 to 33.60). The 95% confidence interval for the odds ratio of a positive specific IgE response (radio-allergosorbent test) was 3.00 to infinity, and the odds ratio for bronchial hyperresponsiveness was 3.70 (1.21 to 11.60)....

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Ref (9): IJM. Doull, S. Lawrence, M. Watso, et al. : Allelic association of gene markers on chromosomes 5q and 11q with atopy and bronchial hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996 ; 153 : 1280-1284.. (partial abstract from http://www.healthy.net/library/search/medline.htm )

Author : Doull IJ; Lawrence S; Watson M; Begishvili T; Beasley RW; Lampe F; Holgate T; Morton NE
Address : Genetic Epidemiology, University Medicine, University of Southampton, Southampton General Hospital, United Kingdom.
Source : Am J Respir Crit Care Med, 153(4 Pt 1):1280-4 1996 Apr
Abstract : To investigate genetic factors in asthma and atopy, we sought allelic associations for 12 markers near candidate loci for serum total, immunoglobulin E (IgE), and bronchial hyperresponsiveness (BHR) to inhaled histamine in 131 families comprising 685 individuals, selected randomly without regard to atopy or asthma. Nonparametric linkage and association analyses were performed with the Nonparametric Analysis of Lineage and Association (NOPAR) program, and parametric analyses were performed with the Complex Inheritance with Diathesis and Severity (COMDS) program on an ordered polychotomy of ranked scores. On chromosome 11q, allele 168 at the D11S527 locus was significantly associated with BHR (p<0.0003) but not with log IgE. At the D11S534 locus, allele 235 was significantly associated with log IgE (p = 0.007) but not with BHR. Both D11S527 and D11S534 were too distant from the gene encoding the high-affinity IgE receptor FcepsilonRIbeta to account for the association....

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Ref (10): S.E. Daniels, S. Bhattacharrya, A. James, et al. A genome wide search for quantitative trait loci underlying asthma. Nature, 1996 ; 383 : 247-250.(partial abstract from http://www.healthy.net/library/search/medline.htm )

Author : Daniels SE; Bhattacharrya S; James A; Leaves NI; Young A; Hill MR; Faux JA; Ryan GF; le Söuef PN; Lathrop GM; Musk AW; Cookson WO
Address : Wellcome Trust Centre for Human Genetic Disease, University of Oxford, UK.
Source : Nature, 383(6597):247-50 1996 Sep 19
Abstract : Asthma now affects one child in seven in the United Kingdom. Most cases (95%) of childhood asthma are associated with atopy, the immunoglobulin E (IgE)-mediated familial syndrome of allergic asthma, eczema and rhinitis. Segregation analysis has consistently suggested the presence of major genes influencing atopy and IgE levels, with the expectation that these genes may be identified by positional cloning or the examination of candidate genes. Here we report the results of a genome-wide search for linkage to one qualitative and four quantitative traits associated with allergic (atopic) asthma. We have identified six potential linkages (P<0.001), five of which are to quantitative traits. Monte Carlo simulations show that 1.6 false-positive linkages at this level of significance would be expected from the data. One linkage, to chromosome 11q13, has been established previously. Three of the new loci show evidence of linkage to a second panel of families, in which maternal effects and pleiotropy of linked phenotypes are seen. The results demonstrate the extent and the complexity of the genetic predisposition to asthma.

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Ref (11): J.M. Collée , L.P. Ten Kate, H.G. De Vries, et al. : Allele sharing on chromosome 11q13 in sibs with asthma and atopy. Lancet, 1993 ; 342 : 936.(partial abstract from http://www.healthy.net/library/search/medline.htm )

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Ref (12): D.G. Marsh, J.D. Neely, D.R. Breazeale, and al. Linkage analysis of IL4 and other chromosome 5q31.1 markers and total serum immunoglobulin E concentrations. Science, 1994 ; 264 : 1152-1156.(partial abstract from http://www.healthy.net/library/search/medline.htm )

Author : Marsh DG; Neely JD; Breazeale DR; Ghosh B; Freidhoff LR; Ehrlich-Kautzky E; Schou C; Krishnaswamy G; Beaty TH
Address : Johns Hopkins Asthma and Allergy Center, School of Medicine, Baltimore, MD 21224.
Source : Science, 264(5162):1152-6 1994 May 20
Abstract : Sib-pair analysis of 170 individuals from 11 Amish families revealed evidence for linkage of five markers in chromosome 5q31.1 with a gene controlling total serum immunoglobulin E (IgE) concentration. No linkage was found between these markers and specific IgE antibody concentrations. Analysis of total IgE within a subset of 128 IgE antibody-negative sib pairs confirmed evidence for linkage to 5q31.1, especially to the interleukin-4 gene (IL4). A combination of segregation and maximum likelihood analyses provided further evidence for this linkage. These analyses suggest that IL4 or a nearby gene in 5q31.1 regulates IgE production in a nonantigen-specific (noncognate) fashion.

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Ref (13): D.S. Postma, E.R. Bleecker, P.J. Amelung and al. : Genetic susceptibility to asthma – bronchial hyperresponsiveness co-inherited with a major gene for atopy. N. Engl. J. Med., 1995 ; 333 : 894-900.(partial abstract from http://www.healthy.net/library/search/medline.htm )

Author : Postma DS; Bleecker ER; Amelung PJ; Holroyd KJ; Xu J; Panhuysen CI; Meyers DA; Levitt RC
Address : University Hospital, Groningen, The Netherlands.
Source : N Engl J Med, 333(14):894-900 1995 Oct 5
Abstract :
BACKGROUND. Bronchial hyperresponsiveness, a risk factor for asthma, consists of a heightened bronchoconstrictor response to a variety of stimuli. The condition has a heritable component and is closely related to serum IgE levels and airway inflammation. The basis for these relations is unknown, as is the mechanism of genetic susceptibility to bronchial hyperresponsiveness. We attempted to define the interrelation between atopy and bronchial hyperresponsiveness and to investigate the chromosomal location of this component of asthma. METHODS. We studied 303 children and grandchildren of 84 probands with asthma selected from a homogeneous population in the Netherlands. Ventilatory function, bronchial responsiveness to histamine, and serum total IgE were measured. The association between the last two variables was evaluated. Using analyses involving pairs of siblings, we tested for linkage between bronchial hyperresponsiveness and genetic markers on chromosome 5q31-q33, previously shown to be linked to a genetic locus regulating serum total IgE levels. RESULTS. Serum total IgE levels were strongly correlated (r = 0.65, P < 0.01) in pairs of siblings concordant for bronchial hyperresponsiveness (defined as a > or = 20 percent decrease in the forced expiratory volume in one second produced by histamine [threshold dose, < or = 16 mg per milliliter]), suggesting that these traits are coinherited. However, bronchial hyperresponsiveness was not correlated with serum IgE levels (r = 0.04, P > 0.10)....

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Date de création: 10 Mars 1998-Dernière mise à jour: 21/07/98
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